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繊維性I型コラーゲンの糖化と血管平滑筋細胞のインテグリン機能に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 13671197
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 代謝学
研究機関大阪市立大学

研究代表者

小山 英則  大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 講師 (80301852)

研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
2002年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2001年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
キーワード動脈硬化 / 糖尿病 / 細胞外マトリックス / AGE / インテグリン / 血管新生 / マトリックス・メタロプロテアーゼ / 細胞遊走
研究概要

糖尿病患者における動脈硬化症の進展に、血管壁の細胞外マトリックス蛋白の糖化(advanced glycation end product : AGE)が関与すると考えられている。このようなAGE蛋白が血管平滑筋細胞の機能の変化に影響を与え、動脈硬化症の進展に影響を与える可能性がある。今回、AGEの血管平滑筋細胞機能に及ぼす影響を、糖化I型繊維性コラーゲンを用いたin vitro培養系を用いて検討した。
糖化繊維性I型コラーゲンはglycolaldehydeを用いて作製した。正常または糖化・架橋させた繊維性コラーゲン上における血管平滑筋細胞の遊走を、前年度報告したBoyden-Chamber法に加えて、リング内に密集培養した細胞の外部への遊走距離から評価した。Platelet-derived growth factor (PDGF)-BBを遊走因子として用い、48時間後に遊走した細胞を定量化したところ、非糖化繊維性コラーゲンと比べて、糖化コラーゲン上では血管平滑筋細胞の遊走は完全に抑制されていた。また、血管平滑筋細胞からの血管新生因子であるvascular endothelial growth factor (VEGF)と血管新生抑制因子であるthrombospondin-1の発現・分泌をNorthern blot法、ELISA法により測定したところ、糖化コラーゲン上ではVEGFの分泌低下、thrombospondin-1の発現亢進が観察された。またインテグリンの発現様式としては、α2インテグリンの発現低下、αvインテグリンの発現上昇がWestern blot法、Northern blot法で認められた。また糖化コラーゲン上ではmatrix metalloprotemase (MMP)-2の活性化低下がzymographyにより認められた。すなわち糖化コラーゲン上では平滑筋細胞の遊走低下、血管新生因子発現低下、血管新生抑制因子発現亢進が観察され、血管形成が抑制された状態と考えられた。これらの現象は、糖尿病状態において報告されている虚血部位の側副血管形成障害との関連が予測される。
最後に、糖化コラーゲンによる血管平滑筋細胞の遊走抑制はαvβ3インテグリン阻害抗体、またrecombinant MMP2の添加によっても回復しなかったが、抗CD36抗体により回復した。この事より、AGEコラーゲンがCD36を介して血管平滑筋細胞遊走を阻害したと考えられる。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

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すべて 文献書誌 (36件)

  • [文献書誌] Morioka T, Koyama H, et al.: "Role of H1-calponin in pancreatic AR42J cell differentiation into insulin-producing cells"Diabetes. 52(3). 760-766 (2003)

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  • [文献書誌] Kimoto E, Shoji T, Shinohara K, Inaba M, Okuno Y, Miki T, Koyama H et al.: "Preferential stiffening of central over peripheral arteries in type 2 diabetes"Diabetes. 52(2). 2230-2237 (2003)

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  • [文献書誌] Shoji T, Fukumoto M, Kimoto E, Shinohara K, Emoto M, Tahara H, Koyama H et al.: "Antibody to oxidized low-density lipoprotein and cardiovascular mortality in end-stage renal disease"Kidney International. 62(6). 2230-2237 (2002)

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  • [文献書誌] Wada Y, Sugiyama A, Yamamoto T, Naito M, Noguchi N, et al.: "Lipid accumulation in smooth muscle cells under LDL loading is independent of LDL receptor pathway and enhanced by hypoxic conditions"Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 22(10). 1721-1719 (2002)

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  • [文献書誌] Tanaka S, Koyama H, et al.: "Fibrillar collagen regulation of plasminogen activator inhibitor-1 is involved in altered smooth muscle cell migration"Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 22(10). 1573-1578 (2002)

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  • [文献書誌] Ichii T, Koyama H et al.: "Thrombospondin-1 mediates smooth muscle cell proliferation induced by interaction with human platelets"Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 22(8). 1286-1292 (2002)

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  • [文献書誌] Shioi A, Katagi M, Okuno Y, Mori K, Jono S, Koyama H, Nishizawa: "Induction of bone-type alkaline phosphatase in human vascular smooth muscle cells : roles of tumor necrosis factor-α and oncostatin M derived from macrophage"Circulation Research. 91(1). 9-16 (2002)

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  • [文献書誌] Shinohara K, Shoji T, Emoto M, Tahara H, Koyama H et al.: "Insulin resistance as an independent predictor of cardiovascular mortality in patients with end-stage renal disease"Journal of American Society of Nephrology. 13(7). 1894-1900 (2002)

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  • [文献書誌] Maeno T, Koyama H et al.: "The 807T allele in alpha2 integrin is protective against atherosclerotic arterial wall thickening and the occurrence of plaque in patients with type 2 diabetes"Diabetes. 51(5). 1523-1528 (2002)

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  • [文献書誌] Motamed K, Funk SE, Koyama H et al.: "Inhibition of PDGF-stimulated and matrix-mediated proliferation of human vascular smooth muscle cells by SPARS is independent of changes in cell shape or cyclin-dependent kinase inhibitors"Journal of Cellular Biochemistry. 84(4). 759-771 (2002)

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  • [文献書誌] 横出正之, 福尾恵介, 吉栖正生, 小山英則: "座談会:加齢と血管病学をどのように考えるか"分子心血管病. 3(5). 521-532 (2002)

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  • [文献書誌] 福井 淳, 小山英則: "動脈石灰化の分子機構"分子心血管病. 3(5). 565-570 (2002)

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  • [文献書誌] 小山英則: "細胞分化・増殖における接着因子の役割"CLINICAL CALCIUM. 12(5). 587-593 (2002)

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  • [文献書誌] 福本真也, 小山英則, 西沢良記: "動脈硬化症の進展と血管平滑筋細胞"臨床透析. 18(1). 19-28 (2002)

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  • [文献書誌] 小山英則, 福本真也, 西沢良記: "細胞外マトリックスと血管リモデリング"現代医療. 33(12). 3021-3028 (2001)

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  • [文献書誌] Nishizawa Y, Koyama H: "CALCIUM IN INTERNAL MEDICINE"Springer (Morii H, Nishizawa Y, Massry SG eds). 504 (2002)

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  • [文献書誌] Morioka T, Koyama H, Yamamura H, Tanaka S, Fukumoto S, Emoto M, Mizuguchi H, Hayakawa T, Kojima I, Takahashi K, Nishizawa Y.: "Role of H1-calponin in pancreatic AR42J cell differentiation into insulin-producing cells."Diabetes. 52(3). 760-766 (2003)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kimoto E, Shoji T, Shinohara K, Inaba M, Okuno Y, Miki T, Koyama H. Emoto M, Nishizawa Y.: "Preferential stiffening of central over peripheral arteries in type 2 diabetes."Diabetes. 52(2). 448-452 (2003)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shoji T, Fukumoto M, Kimoto E, Shinohara K, Emoto M, Tahara H, Koyama H, Ishimura E, Nakatani T, Miki T, Tsujimoto Y, Tabata T, Nishizawa Y.: "Antibody to oxidized low-density lipoprotein and cardiovascular mortality in end-stage renal disease."Kidney Internatinal. 62(6). 2230-2237 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Wada Y, Sugiyama A, Yamamoto T, Naito M, Noguchi N, Yokoyama S, Tsujita M, Kawabe Y, Kobayashi M, Izumi A, Kohro T, Tanaka T, Taniguchi H, Koyama H, Hirano K, Yamashita S, Matsuzawa Y, Niki E, Hamakubo T, Kodama T.: "Lipid accumulation in smooth muscle cells under LDL loading is independent of LDL receptor pathway and enhanced by hypoxic conditions."Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. 22(10). 1712-1719 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanaka S, Koyama H, Ichii T, Shioi A, Hosoi M, Raines EW, Nishizawa Y.: "Fibrillar collagen regulation of plasminogen activator inhibitor-1 is involved in altered smooth muscle cell migration."Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. 22(10). 1573-1578 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ichii T, Koyama H, Tanaka S, Shioi A, Okuno Y, Otani S, Nishizawa Y.: "Thrombospondin-1 mediates smooth muscle cell proliferation induced by interaction with human platelets."Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. 22(8). 1286-1292 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shioi A, Katagi M, Okuno Y, Mori K, Jono S, Koyama H, Nishizawa Y.: "Induction of bone-type alkaline phosphatase in human vascular smooth muscle cells: roles of tumor necrosis factor-alpha and oncostatin M derived from macrophages."Circulation Research. 12;91(1). 9-16 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shinohara K, Shoji T, Emoto M, Tahara H, Koyama H, Ishimura E, Miki T, Tabata T, Nishizawa Y.: "Insulin resistance as an independent predictor of cardiovascular mortality in patients with end-stage renal disease."Journal of American Society of Nephrology. 13(7). 1894-1900 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Maeno T, Koyama H, Tahara H, Komatsu M, Emoto M, Shoji T, Inaba M, Miki T, Okuno Y, Nishizawa Y.: "The 807T allele in alpha2 integrin is protective against atherosclerotic arterial wall thickening and the occurrence of plaque in patients with type 2 diabetes."Diabetes. 51(5). 1523-1528 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Motamed K, Funk SE, Koyama H, Ross R, Raines EW, Sage EH.: "Inhibition of PDGF-stimulated and matrix-mediated proliferation of human vascular smooth muscle cells by SPARC is independent of changes in cell shape or cyclin-dependent kinase inhibitors."Journal of Cellular Biochemistry. 84(4). 759-771 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishizawa Y and Koyama H.: "Atherosclerosis., CALCIUM IN INTERNAL MEDICINE. Morii H, Nishizawa Y and Massry SG eds."Springer, London. 447-460 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shinohara K, Shoji T, Emoto M, Tahara H, Koyama H et al.: "Insulin resistance as an independent predictor of cardiovascular mortality in patients with end-stage renal disease"Journal of American Society of Nephrology. 13(7). 1894-1900 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ichii T, Koyama H et al.: "Thrombospondin-1 mediates smooth muscle cell proliferation induced by interaction with human platelets"Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 22(8). 1286-1292 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Tanaka S, Koyama H et al.: "Fibrillar collagen regulation of plasminogen activator inhibitor-1 is involved in altered smooth muscle cell migration"Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 22(10). 1573-1578 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Wada Y, Sugiyama A, Yamamoto T, Naito M, Noguchi N, et al.: "Lipid accumulation in smooth muscle cells under LDL loading is independent of LDL receptor pathway and enhanced by hypoxic conditions"Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 22(10). 1721-1719 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Shoji T, Fukumoto M, Kimoto E, Shinohara K, Emoto M, et al.: "Antibody to oxidized low-density lipoprotein and cardiovascular mortality in end-stage renal disease"Kidney International. 62(6). 2230-2237 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Nishizawa Y, Koyama H: "CALCIUM IN INTERNAL MEDICINE"Springer (Morii H, Nishizawa Y, Massry SG eds). 504 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Motamed K et al.: "Inhibition of PDGF-stimulated and matrix-mediated proliferation of human vascular smooth muscle cells by SPARC is independent of……"J Cell Biochem. 84・4. 759-771 (2002)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Maeno T et al.: "The 807 T Allele in d_2 integrin is protective against atherosclerotic arterial wall thickening and the occurrence of plaque in patients with type 2 diabetes"Diabetes. (印刷中). (2002)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 小山英則 他: "細胞外マトリックスと血管リモデリング"現代医療. 33・12. 3021-3028 (2001)

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      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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