大腸癌ペプチドワクチン開発の基礎および臨床研究

• 研究課題/領域番号: 13671362
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 笹富 輝男 久留米大学, 医学部, 助手 (20196190)
• 研究分担者: 伊東 恭悟 久留米大学, 医学部, 教授 (50125499) ; 白水 和雄 久留米大学, 医学部, 教授 (20216203) ; 山名 秀明 久留米大学, 医学部, 教授 (30140669)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2003年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2002年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2001年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: 大腸癌 / 癌ワクチン / 特異的癌免疫療法 / 再発進行大腸癌 / 特異的CTL / 癌免疫療法 / ペプチド / 臨床第1相臨床試験 / 特異的免疫療法

研究概要

ペプチドワクチン療法を2000年10月より開始した。
大腸癌術後に再発し病理組織で腺癌と診断されている.HLA-A24陽性またはHLA-A2陽性で5FUとLeucovorinの投与でprogressive diseaseと判断され、前治療中止後,少なくとも4週間以上の間隔がある.重篤な合併疾患がない.文書によるインフォームドコンセントが得られた症例を対象とした.
投与ペプチドは14種類のHLA-A24結合ペプチドおよび12種類のHLA-A2結合ペプチドのうち患者末梢血リンパ球(T細胞)と反応を有することが確認されたペプチドの中で、4種類までのペプチドを選択した。投与方法は不完全フロインドアジュバンドとの各エマルジョン化ペプチド溶液として大腿部の皮下組織内に別々に注射し、2週間に1回投与した.
Grade3以上の有害事象が認められた症例やProgressive Diseaseと判断された場合は中止した.さらに2週毎にワクチン3回投与後、ワクチン4回投与後より併用療法として前治療の投与量の1/2から1/3の投与量の5FU(750mg)とLeucovorin(250mg)を毎週点滴静注した.
14例中6例に腫瘍マーカーの低下、14例中3例に腫瘍サイズの縮小(PR2例,MR1例)が認められた.末梢血リンパ球中のキラーT細胞前駆体頻度の増加は全例に認められ、14例中7例に血清中にIgG抗体が存在することが確認された.有害事象は投与部位の発赤、腫脹のみであった.平均生存期間は10.8ヶ月、14例中8例は6ヶ月以上、そのうち2例は1年以上,2例は2年以上生存している。
1.進行癌に対する治療ワクチンとして,より早期に特異的CTLを誘導するために患者自身のCTL precursorに基づくワクチンの選択投与を行った.
2.ペプチドワクチンと抗癌剤(5FU+LV)による併用療法において,特異免疫能の測定・解析を行った結果,特異免疫能を保持したままで抗癌剤投与が可能であり,症例によっては抗腫瘍効果が得られた.
3.CTL誘導/増強や抗ペプチド抗体が早期から認められた症例に抗腫瘍作用を伴うことが多かった.これらより,CTL及び抗体の両者が抗腫瘍性に作動することが示唆された.

研究成果

• [文献書誌] Sato Y, Satomi T. et al.: "A phase I trial of cytotoxic T-lymphocyte precursor-oriented peptide vaccines for colorectal carcinoma patients."Br J Cancer. 90. 1334-1342 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Mine T, Sasatomi T. et al.: "Humoral responses to peptides correlate with overall survival in advanced cancer patients vaccinated with peptides based on pre-existing, peptide-specific cellular responses"Clin Cancer Res.. 10. 929-937 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sasatomi T, Itoh K, Shirouzu K. et al.: "Expression of tumor rejection antigens in colorectal carcinomas."Cancer. 94. 1636-1641 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Miyagi Y, Sasatomi T, Itoh K, Shirouzu K. et al.: "Induction of Cellular Immune Responses to Tumor Cells and Peptides in Colorectal Cancer Patients by Vaccination with SART3 Peptides"Clin Cancer Res.. 7. 3950-3962 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sasatomi T, Yamana H, Shirouzu K. et al.: "Cellular immunotherapy for local recurrence of rectal cancer after surgery by activated lymphocyte administration--a case report"Gan To Kagaku Ryoho.. 28. 1692-1695 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Harashima N, Yamana H, Itoh K. et al.: "Recognition of the Lck tyrosine linase as a tumor antigen by cytotoxic T lymphocytes of cancer patients with distant metastases"Eur.J.Immunol.. 31. 323-332 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 笹富輝男, 白水和雄: "消化器癌のサーベイランス IV.トピックス 4.消化器癌に対する癌ワクチン療法"新興医学出版社 東京. 4 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sato Y, Sasatomi T, Itoh K, et al.: "A phase I trial of cytotoxic T-lymphocyte precursor-oriented peptide vaccines for colorectal carcinoma patients."Br J Cancer.. 90. 1334-1342 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Mine T, Sasatomi T, Shirouzu K, Itoh K, Yamana H.et al.: "Humoral responses to peptides correlate with overall survival in advanced cancer patients vaccinated with peptides based on pre-existing, peptide-specific cellular responses."Clin Cancer Res.. 10. 929-937 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Toh U, Yamana Sasatomi T, Shirouzu K. et al.: "Autologous tumor specific immunotherapy of refractory cancers with ex vivo-generated T cells stimulated by autologous tumor cell [Article in Japanese]"Gan To Kagaku Ryoho.. 30(11). 1566-1570 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sasatomi T, Suefuji Y, Matsunaga K, Yamana H, Miyagi Y, Araki Y, Ogata Y, Itoh K, Shirouzu K.: "Expression of tumor rejection antigens in colorectal carcinomas."Cancer.. 94. 1636-1641 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Miyagi Y, Imai N, Sasatomi T, Yamada A, Mine T, Katagiri K, Nakagawa M, Muto A, Okouchi S, Isomoto H, Shirouzu K, Yamana H, Itoh K.: "Induction of cellular immune responses to tumor cells and peptides in colorectal cancer patients by vaccination with SART3 peptides."Clin Cancer Res.. 7. 3950-3962 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sasatomi T, Toh U, Miyagi Y, Ishibashi N, Araki Y, Ogata Y, Yamana H, Shirouzu K.: "Cellular immunotherapy for local recurrence of rectal cancer after surgery by activated lymphocyte administration--a case report [Article in Japanese]"Gan To Kagaku Ryoho.. 28. 1692-1695 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Suefuji Y, Sasatomi T, Shichijo S, Nakagawa S, Deguchi H, Koga T, Kameyama T, Itoh K.: "Expression of SART3 antigen and induction of CTLs by SART3-derived peptides in breast cancer patients."Br J Cancer.. 84. 915-919 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Harashima N, Tanaka K, Sasatomi T, Shimizu K, Miyagi Y, Yamada A, Tamura M, Yam ana H, Itoh K, Shichijo S.: "Recognition of the Lck tyrosine kinase as a tumor antigen by cytotoxic T lymphocytes of cancer patients with distant metastases."Eur J Immunol.. 31. 323-332 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Mine T, Sasatomi T, Itoh K et al.: "Humoral responses to peptides correlate with overall survival in advanced cancer patients vaccinated with peptides based on pre-existing, peptide-specific cellular responses"Clinical Cancer Research. 10(1). 929-937 (2004)
• [文献書誌] Toh U, Sasatomi T, Yamana H et al.: "Autologous tumor specific immunotherapy of refractory cancers with ex vivo-generated T cells stimulated by autologous tumor cell"Gan To Kagaku Ryoho. 30(11). 1566-1570 (2003)
• [文献書誌] Sasatomi T, Itoh K, Shirouzu K et al.: "Expression of tumor rejection antigens in colorectal carcinomas."Cancer. 94(6). 1636-1641 (2002)
• [文献書誌] Nozoe Y, Ogata Y, Sasatomi T, Shirouzu K et al.: "Up-regulation in dihydropyrimidine dehydrogenase activity by raltitrexed causes antagonism in combination with 5-fluorouracil"Anticancer Research. 23(6). 4663-4669 (2003)
• [文献書誌] Miyagi Y, Sasatomi T, Shirouzu K, Yamana H, Itoh K et al.: "Induction of cellular immune responses to tumor cells and peptides in colorectal cancer patients by vaccination with SART3 peptides"Clinical Cancer Research. 7(12). 3950-3962 (2001)
• [文献書誌] Shirouzu K, Ogata Y, Araki Y, Sasatomi T et al.: "Total mesorectal excision, lateral lymphadenectomy and autonomic nerve preservation for lower rectal cancer : significance in the long-term follow-up study"Kurume Medical Journal. 48(4). 307-319 (2001)
• [文献書誌] T.Sasatomi, K Ito, K Shirouzu et al.: "Expression of the tumor-rejection antigens in colorectal cancers"Cancer. (in press). (2002)
• [文献書誌] Yoshiaki Miyagi, Teruo Sasatomi, Kyogo Ito, Kazuo Shirouzu et al.: "Induction of Cellular Immune Responses to Tumor Cellsand Peptides in Colorectal Cancer Patients by Vaccination with SART3 Peptides"Clinical Cancer Reseach. 7. 3950-3962 (2001)
• [文献書誌] Teruo Sasatomi, Kazuo Shirouzu et al.: "Total mesorectal excision, lateral lymphadectomy and automatic nerve preservation for lower rectal cancer : significance in the long-term follow-up study"Kurume Medical Journal. 48. 307-319 (2001)
• [文献書誌] T.Sasatomi, K Ito, K Shirouzu et al.: "Expression of the tumor-rejection antigens in colorectal cancers"Cancer. (in press). (2002)
• [文献書誌] Yoshiaki Miyagi, Teruo.Sasatomi, Kyogo Ito, Kazuo Shirouzu et al.: "Induction of Cellular Immune Responses to Tumor Cellsand Peptides in Colorectal Cancer Patients by Vaccination with SART3 Peptides"Clinical Cancer Reseach. 7. 3950-3962 (2001)
• [文献書誌] T.Sasatomi, K Ito, K Shirouzu et al.: "Expression of the SART1 tumor-rejection antigens in colorectal cancers"Dis Colon Rectum. 43. 1754-1758 (1999)
• [文献書誌] Teruo.Sasatomi, Kazuo Shirouzu et al.: "Total mesorectal excision, lateral lymphadectomy and automatic nerve preservation for lower rectal cancer : significance in the long-term follow-up study"Kurume Medical Journal. 48. 307-319 (2001)