PPARγ Ligandを用いた食道癌に対する分化誘導療法

• 研究課題/領域番号: 13671363
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 田中 寿明 久留米大学, 医学部, 助手 (20227151)
• 研究分担者: 篠崎 広嗣 久留米大学, 医学部, 助手 (70226140) ; 山名 秀明 久留米大学, 医学部, 教授 (30140669)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 2002年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2001年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: 食道癌 / PPARγ / 細胞周期 / 分化誘導

研究概要

当科にて樹立したヒト食道扁平上皮癌(KE-5,KE-8,KE-10)では,PPARγは遺伝子・蛋白レベルで発現しており,そのリガンドであるthiazolidinedion(troglitazone)によりin vitroにおいては,著明な腫瘍細胞増殖抑制効果が認められた.その増殖抑制のメカニズムとして,troglitazone処理後にG0/G1期細胞が増加し,さらに増殖期細胞に特異的に発現するKi-67陽性細胞が減少することより,troglitazoneは食道癌細胞の細胞周期へ負の影響を及ぼすことが示された.また扁平上皮細胞の分化マーカーとして知られるinvolucrinは,食道癌においてその発現が強く減弱していることが知られている.今回の検討にてtroglitazone処理により食道癌培養細胞におけるinvolucrin発現は増強された.このことからtroglitazoneは食道癌細胞の分化を惹起することが示され,PPARγリガンドの食道癌に対する分化誘導療法としての可能性も示唆された.しかし,troglitazone処理によってDNA fragmentationは明らかでないことから,in vitroでのtroglitazoneによる食道癌細胞増殖抑制効果におけるアポトーシスの関与は強くないことが示された.
上記の結果を踏まえ,食道癌培養細胞をヌードマウスに移植し,連日troglitazoneを経口投与し,移植腫瘍に対するtroglitazoneの抗腫瘍効果の有無を検討したが,今回用いた3種の培養細胞で4週間の観察期間でいずれもin vivoでの抗腫瘍効果を認めなかった.
本研究において,PPARγリガンドであるtroglitazoneは食道扁平上皮癌に対してin vitroでは増殖抑制効果を認めたが,in vivoでは抗腫瘍作用は認めなかった.今回in vivoではtroglitazoneの経口投与を行ったが,現在数多くのPPARγリガンドが合成されている.その他のPPARγリガンドの効果も検討すべきと考えている.