大腸癌に対する生化学的抗腫瘍剤アンチネオプラストンの抗腫瘍効果に関する研究

• 研究課題/領域番号: 13671364
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 白水 和雄 久留米大学, 医学部, 教授 (20216203)
• 研究分担者: 緒方 裕 久留米大学, 医学部, 助教授 (20177124) ; 津田 英照 久留米大学, 医学部, 教授 (10080920) ; 吉田 祥吾 久留米大学, 医学部, 助手 (30191589)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円); 2004年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2003年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2002年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2001年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
• キーワード: アンチネオプラストンA10,AS2-1 / G1細胞休止作用 / アポトーシス誘導作用 / 脱メチル化作用 / 大腸癌肝転移 / 術後補助療法 / ランダム化比較試験 / 肝動注化学療法 / アンチネオプラストン / AS2-1 / A10-I / 大腸癌 / G1細胞休止 / アポトーシス / p16 / p21 / サイクリン / A-10 / 同所性大腸癌治癒切除モデル / 補助療法

研究概要

1.大腸癌細胞に対するアンチネオプラストン(AN)の抗腫瘍メカニズム
1)G1細胞休止作用
a.フローサイトメトリー
アンチネオプラストンA10-1およびAS2-1はKM12SM,SW620,SW1417,Colo206,HCT116いずれの細胞に対しG1休止作用が認められた.
b.分子メカニズム(Western blot解析)
AS2-1はKM12SM (mutant p53)およびHCT116 (wild p53)細胞に対しcycline D,Eを濃度・時間依存的に抑制し,p16およびp21発現を濃度・時間依存的に増強した.リン酸化pRb発現は濃度・時間依存的に抑制された.
2)アポトーシス誘導作用
a.フローサイトメトリー,Annexin V染色,DNAラダー解析
高濃度(5mgから10mg/ml)のAS2-1処理によりアポトーシス誘導が認められた.
b.分子メカニズム(Western blot解析)
AS2-1 5mg/mlの処理により,XIAP発現の減弱とcaspase 3,8発現増強が認められた.さらに上流のNF□Bの核内発現が減弱し,核内移行の阻害が示唆された.
3)脱メチレーション作用
KM12SMおよびHCT116細胞をAS2-1 2mg/mlで処理し,51種類の高メチル化遺伝子をmethyl scan DNA chipにて解析した結果,多くの遺伝子のメチル化が正常化もしくは減弱した.
2.大腸癌肝切除後のANを用いた補助療法(ランダム化比較試験)
AN群:32例,非投与群:32例の全登録が終了した.現時点で両群間に再発率の差異は認めないものの,AN群の生存率は有意に高率で,再発例に対する外科治療の頻度が高率である.今後さらに追跡を続け,ANの術後補助療法としての意義を検討する予定である.

研究成果

• [雑誌論文] Effects of antineoplaston AS2-1 against post-operative lung metastasis in orthotonically implanted colon cancer in nude rat (2005)
  • 著者名/発表者名: Matono K, Ogata Y, Tsuda H, Araki Y, Shirouzu K
  • 雑誌名: Oncology Reports 13巻 ページ: 389-395
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of antineoplaston AS2-1 against post-operative lung metastasis in orthotopically implanted colon cancer in nude rat. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matono K, Ogata Y, Tsuda H, Araki Y, Shirouzu K
  • 雑誌名: Oncology Rep 13 ページ: 389-395
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of antineoplaston AS2-1 against post-operative lung metastasis in orthotopically implanted colon cancer in nude rat. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matono K, Ogata Y, Tsuda H, Araki Y, Shirouzu K
  • 雑誌名: Oncology Reports 13巻 ページ: 389-395
• [雑誌論文] Long-term survival following treatment with antineoplastons for colon cancer with unresectable multiple liver metstases: report of a case. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ogata Y, Tsuda H, Matono K, Kumabe T, Saitsu H, Hara H, Akagi Y, Araki Y, Sata M, Shirouzu K
  • 雑誌名: Surgery Today 33 ページ: 448-453
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] 緒方 裕: "大腸癌肝転移に対する肝切除後補助療法としての生化学的抗腫瘍剤アンチネオプラストン投与"臨床と研究. 78. 2099-2102 (2001)
• [文献書誌] Tsuda H.: "A novel strategy for remission induction and maintenance in cancer therapy"ONCOLOGY REPORTS. 9. 65-68 (2002)
• [文献書誌] 的野 敬子: "生化学的抗腫瘍剤アンチネオプラストンが奏効した大腸癌切除不能多発肝転移の1例"臨床と研究. 80. 373-376 (2003)
• [文献書誌] Tsuda H.: "The preventive effect of antineoplaston AS2-1 on HCC recurrence"ONCOLOGY REPORTS. 10. 391-397 (2003)
• [文献書誌] Ogata Y.: "Long-term survival following treatment with antineoplastons for colon cancer with unresectable multiple liver metastases : report of a case"Surgery Today. 448-453 (2003)
• [文献書誌] 緒方 裕: "大腸癌肝転移に対する肝切除後補助療法としての生化学的抗腫瘍剤アンチネオプラストン投与"臨床と研究. 78. 2099-2102 (2001)
• [文献書誌] Tsuda H.: "A novel strategy for remission induction and maintenance in cancer therapy"ONCOLOGY REPORTS. 9. 65-68 (2002)
• [文献書誌] 的野 敬子: "生化学的抗腫瘍剤アンチネオプラストンが奏効した大腸癌切除不能多発肝移転の1例"臨床と研究. 80. 373-376 (2003)
• [文献書誌] Tsuda H.: "The preventive effect of antineoplaston AS2-1 on HCC recurrence"ONCOLGY REPORTS. 10. 391-397 (2003)
• [文献書誌] Ogata Y.: "Long-term survival following treatment with antineoplastons for colon cancer with unresectable multiple liver metastases : report of a case"Surgery Today. (in press). (2003)
• [文献書誌] 緒方 裕: "大腸癌肝転移に対する肝切除後補助療法としての生化学的抗腫瘍剤アンチネオプラストン投与"臨床と研究. 第78巻・第11号. 2099-2102 (2001)
• [文献書誌] H.TSUDA: "A novel strategy for remission induction and maintenance in cancer therapy"ONCOLOGY REPORTS. 9. 65-68 (2002)