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骨関連悪性腫瘍の転移メカニズムの解明とその制御

研究課題

研究課題/領域番号 13671508
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 整形外科学
研究機関大阪大学

研究代表者

名井 陽  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10263261)

研究分担者 中瀬 尚長  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00283755)
上田 孝文  大阪大学, 医学系研究科, 講師 (00324773)
吉川 秀樹  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (60191558)
橋本 伸之  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (50324752)
冨田 哲也  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30283766)
鳥塚 之嘉  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (20324775)
研究期間 (年度) 2001 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2003年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2002年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2001年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
キーワード骨転移 / 骨肉種 / チロシンキナーゼ / MAPキナーゼ / インスリン様増殖因子 / カドヘリン / 臓器選択的転移 / NF-kB / 骨肉腫 / 転移性肺腫瘍 / VCP / アポトーシス / パルテノライド / 臓器特異性 / 微小環境 / 遺伝子発現 / 転移性骨腫瘍 / 破骨細胞 / 肺転移 / 増殖因子 / 低分子G蛋白 / 血管新生因子
研究概要

本研究では、A)癌の溶骨性骨転移、B)骨肉腫の肺転移の成立の分子機構を明らかにし、その分子を標的とした特異的な薬物療法あるいは遺伝子治療法による予防・治療法を確立することを目標に研究を行い、以下の成果を得た。
A)癌の骨転移を制御する因子の検索と実験的治療
癌遺伝子Srcチロシンキナーゼの変異遺伝子をヒト乳癌細胞株MDA-MB-231細胞に強制発現させると、心腔内注射骨転移モデルにおいて骨転移の形成はSrcチロシンキナーゼ活性に相関することがわかった。インスリン様増殖因子(IGF)のレセプターをMDA-MB-231細胞に強制発現すると骨転移形成能が亢進し、変異型IkBαを強制発現させた細胞ではIGF刺激によるNF-kBの活性化は抑制され骨転移能も低下していた。これらよりIGFは腫瘍細胞のNF-kBを介したメカニズムで骨転移を促進することが示唆された。Cadherin-11を強制発現させた293T細胞を心腔内注射すると骨にhomingする細胞数が増加し骨転移形成も増強されていた。この細胞は、cadherin-11を発現する骨芽細胞と接触すると走化性、破骨細胞分化促進能が増強した。p38MAP kinase阻害剤FR167653はマウス乳癌細胞の皮下移植または心腔内投与による骨転移を抑制しなかった。
B)骨肉腫の肺転移を制御する因子の検索と実験的治療
異所性に移植された臓器に対するマウスDunn骨肉腫細胞の臓器選択性転移を検討したところやはり肺に選択制を示した。肺器官培養の上清中には骨肉腫細胞の増殖を刺激する活性が認められた。また、肺胞上皮細胞の培養上清中には骨肉腫細胞のVEGF産生を刺激する活性が認められた。Dunn骨肉腫細胞から得られた高肺転移株LM8細胞はDunn骨肉腫細胞に比べVCP遺伝子を高発現しており、その結果NF-kBが恒常的に活性化され、アポトーシスに耐性となっていた。NFkBの阻害剤パルテノライドはLM8細胞の肺転移を選択的に阻害した。

報告書

(4件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (35件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (35件)

  • [文献書誌] 城山 晋ほか: "転移性骨盤腫瘍の治療成績の検討"中部整災誌. 44. 445-446 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Norifumi Naka, et al.: "Expression of SSX genes in human osteosarcomas"Int J Cancer. 98. 640-642 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tatsuya Asai, et al.: "VCP (p97) regulates NFkappaB signaling pathway, which important for metastasis of osteosarcoma cell line."Jpn J Cancer Res. 93. 296-304 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hideto Obata, et al.: "Analysis of organ selectivity in the metastatic behavior of Dunn osteosarcoma"Clin Orthop. 398. 212-222 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tatsuya Asai, et al.: "Osteosarcoma after bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia."Int J Clin Oncol. 7. 318-321 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 名井 陽ほか: "整形外科医のための分子生物学「骨肉腫の遺伝子異常」"関節外科. 21. 82-85 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takafumi Ueda, et al.: "Frequent expression of smooth muscle markers in malignant fibrous histiocytoma of bone."J Clin Pathol. 55. 853-858 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Akira Myoui, et al.: "C-SRC tyrosine kinase activity is associated with tumor colonization in bone and lung in an animal model of human breast cancer metastasis."Cancer Res.. 63. 5028-5033 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takahiro Ishii, et al.: "Unusual skeletal metastases from myxoid liposarcoma only detectable by MR imaging."Eur Radiol. 13. L185-L191 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Joyama S, et al.: "Surgical management of metastatic pelvic tumors."Cent.Jpn.J.Orthop Traumat. 44. 445-446 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Naka N, et al.: "Expression of SSX genes in human osteosarcomas."Int J Cancer.. 98. 640-642 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Asai T, et al.: "VCP (p97) regulates NFkappaB signaling pathway, which is important for metastasis of osteosarcoma cell line."Jpn J Cancer Res.. 93. 296-304 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Obata H, et al.: "Analysis of organ selectivity in the metastatic behavior of Dunn osteosarcoma."Clin Orthop.. 398. 212-222 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Asai T, et al.: "Osteosarcoma after bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia."Int J Clin Oncol.. 7. 318-321 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Myoui A, et al.: "Genetic abnormalities associated with osteosarcoma"J Joint Surg (Kansetsu-geka). 21. 82-85 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ueda T, et al.: "Frequent expression of smooth muscle markers in malignant fibrous histiocytoma of bone."J Clin Pathol.. 55. 853-858 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Myoui A, et al.: "C-SRC tyrosine kinase activity is associated with tumor colonization in bone and lung in an animal model of human breast cancer metastasis."Cancer Res.. 63. 5028-5033 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishii T, et al.: "Unusual skeletal metastases from myxoid liposarcoma only detectable by MR imaging."Eur Radiol.. 13. L185-L191 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishii, T.: "Unusual skeletal metastases from myxoid liposarcoma only detectable by MR imaging"European Radiology. (In press). (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Miyaji, T.: "Monoclonal antibody to parathyroid hormone-related protein induces differentiation and apoptosis of chondrosarcoma cells"Cancer Letters. 199・2. 147-155 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Myoui, A.: "C-SRC tyrosine kinase activity is associated with tumor colonization in bone and lung in an animal model of human breast cancer metastasis"Cancer Research. 63・16. 5028-5033 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ueda, T.: "Overexpression of the Wilms' tumor gene WT1 in human bone and soft-tissue sarcomas"Cancer Science. 94・3. 271-276 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kawaguchi, S.: "Extraskeletal myxoid chondrosarcoma"Cancer. 97・5. 1285-1292 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Matsui, Y.: "COL11A2 collagen gene transcription is differentially regulated by EWS/ERG sarcoma fusion protein and wild-type ERG"Journal of Biological Chemistry. 278・13. 11369-11375 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Myoui A: "Biomaterials in Orthopedics"Three-dimensionally engineered hydroxyapatite ceramics with interconnected pores as a bone substitute and tissue engineering scaffold. 457 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Obata, H.: "Analysis of organ selectivity in the metastatic behavior of Dunn osteosarcoma"Clinical Orthopedics and Related Research. 398. 212-222 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Asai, T.: "VCP (p97) regulates NFkappaB signaling pathway, which is important for metastasis of 」 cell line"Japanese Journal of Cancer Research. 93・3. 296-304 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Asai, T.: "Osteosarcoma after bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia"International Journal of Clinical Oncology. 7・5. 318-321 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ueda, T.: "Frequent expression of smooth muscle markers in malignant fibrous histiocytoma of bone"Skeletal Radiology. 55・11. 853-858 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Nakanishi, H.: "Clinical implications of C-reactive protein levels in malignant fibrous histiocytoma"International Journal of Cancer. 99・2. 167-170 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Naka, N.: "Expression of SSX genes in human osteosarcomas"International Journal of Cancer. 98・4. 640-642 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Hashimoto, N: "Detection of SYT-SSX fusion gene in peripheral blood from a patient with synovial sarcoma"American Journal of Surgical Pathology. 25. 406-410 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Okuda, S: "Ossification of ligamentum flavum associated with osteoblastoma : a report of three cases"Skeletal Radiology. 30. 402-406 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Takeuchi, E: "Localization an expression of osteopontin in rotator cuff tendons in patients with calcifying tendinitis"Virchows Archives. 438. 612-617 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshikawa, H: "Melirheostosis with heterotropic ossification"Orthopedics. 24. 493-494 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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