| 研究課題/領域番号 |
13671550
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
整形外科学
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| 研究機関 | 近畿大学 |
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研究代表者 |
吉田 浩二 近畿大学, 医学部, 講師 (60230736)
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| 研究分担者 |
福田 寛二 近畿大学, 医学部, 教授 (50201744)
仲谷 達也 近畿大学, 医学部, 講師 (40319661)
斉藤 昭夫 近畿大学, 医学部, 講師 (40153788)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2003年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2002年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2001年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
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| キーワード | aarecanase-1 / α1-antitrypsin / α1-antichymotrypsin / 酵母two-hybrid / aggrecanase-1 / two-hybrid法 / α_1-antitrypsin / α_1-antichymotrypsin |
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| 研究概要 |
我が国での患者数が約80万人と推定される関節リウマチ(RA)は原因不明の全身性自己免疫性疾患であり、その主病変は滑膜炎に始まる多関節炎である。関節軟骨は細胞成分である軟骨細胞と細胞外基質から成り立っている。軟骨基質の破壊が軟骨細胞の傷害につながり、軟骨組織の崩壊喪失へと進む。軟骨組織の破壊には多数の分解系酵素が関与していることが報告されている。関節軟骨の基質の主たる構成成分はタイプIIコラーゲンとプロテオグリカン(その90%がアグリカン)である。アグリカンの分解に関わる酵素として従来からよく研究されてきたのはマトリックスメタロプロテアーゼであった。しかし、最近では変形性関節症やRAに関連した軟骨変性(アグリカンの分解)に関与する主要な酵素はaggrecanase-1(agg-1)であることが明らかになりつつある。そこで、本研究ではRAなどの軟骨変性に関与するagg-1の内因性インヒビターを同定し、それを生体内で発現させ、軟骨変性を制御するということを最終的な目的とした。agg-1のcatalytic domainをbaitとして酵母two-hybrid法を行ったところ、agg-1がα1-antitrypsin(AT)やα1-antichymotrypsin(ACT)と相互作用した。ATやACTはセリンプロテアーゼインヒビターであり、これらはagg-1のような金属プロテアーゼとは反応しないという従来の概念に反する興味深い知見が得られた。また、本研究遂行中に、細胞外基質を構成するプロテオグリ,カンの一種であるデコリンのロイシンリッチリピート領域が細胞骨格タンパク質であるfilamin-Aと結合すること、ウシ軟骨細胞に牽引負荷を与えると軟骨細胞表面に存在するヒアルロン酸の低分子化が起こることなどを明らかにした。今後、in vivoにおいてagg-1の酵素活性をATやACTが阻害するかどうか、阻害するならば、その活性中心ドメインの同定や活性に糖鎖が及ぼす影響などが検討課題になると考えられる。
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