| 研究概要 |
opioid受容体の体表的なアゴニストであるモルヒネだが,どのような機序で運動制止,意識混濁や耐性を来すかについては不明な点が多い。このモルヒネによる意識混濁の機序を解明するため線条体にあるコリナージックニューロンに注目し,まずは学習,記憶に強く関連するシナプス可塑性の検討を行った。以前,テタヌス後のLTP(long-term potentiation)の発生をpatch clampにより観察した。結果,EPSPにおけるLTP発現にはCaイオンとドパーミン5のもとで起こり,さらにIPSPに対してもLTPが見られてた。このようにコリナージックニューロンが学習,記憶に強く関与していることが示唆された。また,モルヒネはオピオイド受容体のアゴニストし疼痛制御の重要な位置を占めている。加えてRGS(regulator of G-protein signaling)の関与も盛んに論議されている。また,一般にGPCRへの刺激が続くと受容体自身を保護するために時間経過に伴って反応性の低下(desensitization)が起きる。Gタンパク質と共役する受容体ではセリン/スレオニン残基がGRKによりリン酸化され,受容体の脱感作が起こるとされている。今回我々は疼痛制御の中心的受容体のひとつであるサブスタンスPレセプターを用いて,受容体リン酸化におけるGRK5の影響を観察した。その結果,Sf9 cell上に発現させたヒトサブスタンスPレセプターではGRK2同様にアゴニスト刺激と伴にGRK5によりリン酸化されることを明らかに出来た。モルヒネの慢性投与ではいわゆる耐性が生じ刺激の応答性が失われるが,疼痛制御機構に対するGRKの関与およびその重要性が示唆された。さらに,我々が単離したspinorphin(LVVYPWT)では、モルヒネと同等の強い鎮痛効果も確認され、それ自体にも好中球に対する脱顆粒抑制等による抗炎症作用が有ることを示した。
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