| 研究概要 |
天然のタキキニン(TK)の生物活性調節機構を明らかにし、臨床応用することを目的に本実験を企画した。TKの生物活性は数多くの精緻な方法で調節されており、非常に複雑である。TKのC末ペンタペプチドは非常に規則性に富んでいるという特徴を持つが、これがとても重要である。このC末ペンタペプチドには活性はほとんど認められないが、NKレセプターと結合するためのアドレスになる部分であり、この規則性が壊れるとTKでは無くなる。また、NKAやNKBに認められるC末ペンタペプチドの活性が低いときにはN末1あるいは2位のアミノ酸(AA)が活性を促進する。さらにC末ペンタペプチドの活性が高いときにはN末1あるいは2位のAAがTK全体の活性を抑制する。天然のAAはL型であるが、人工合成のD型のAAも置換が可能で、D型に置換したTKでも活性を高めることができる。従って、D型の置換体も開発しようとする置換体の候補のひとつである。最強のノナペプチドの繰り返し構造をもつ2量体には活性の持続性を延長する効果も、活性を亢進する効果も認められなかった。さらに、8、5および6位のAAの組み合わせ方によりTKの活性が大きく調節されているので、8位をFにし、6位をM(20個のAAの詮索結果から最適のものを選択)に置換し、さらに、4,3,2および1位のAAを色々のものに置換したウンデカペプチドを合成し、催唾作用の強いTKを探索した。結果は、予想どうり、6位のAAの重要性が再確認できた。予算の都合から、統合化分子モデルツール用ソフト等を購入できなかったので、分子の設計、機能モチーフの解析・予測等を行うことは出来なかった。TKの活性は精巧に調節されているのでcomputer soft等を駆使し、完全な予測の下に開発を行うべきである。
|
