| 研究概要 |
I.歯肉線維芽細胞を用いたin vitroの実験
1)ヒト歯肉線維芽細胞培養(HGF)系にカルシウム拮抗薬ニフェジピンを添加し,細胞増殖とアポトシースに対する影響を調べた.その結果,HGFの細胞死および増殖能はニフェジピンの濃度依存性に抑制された.
2)マクロファージ様細胞(RAW264)において,内毒素性リポ多糖(LPS)の刺激で誘導される一酸化窒素(NO)の産生およびアポトーシスは,ニフェジピンによって抑制された.またLPS刺激によるRAW264の誘導型NO合成酵素(iNOS)産生も,ニフェジピンで抑制された.
3)LPSはRAW264との共培養系でHGFのアポトーシスを誘導するが,ニフェジピンはこのHGF細胞死を抑制した.
4)フェニトイン刺激によって,HGFのマトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)およびそのインヒビター(TMPs)のmRNA発現が促進された.
以上のことから,HGFの増殖,アポトーシスおよび炎症反応に対するニフェジピンやフェニトインの作用が,薬物誘発性歯肉肥大の発生と進行に深く関与していることが示唆された.
II.ラットを用いた薬物相互作用のin vivo実験
1)薬物誘発性歯肉肥大における薬物間相互作用の影響をみるため,ラットにニフェジピンとその代謝阻害剤と考えられるケトコナゾールを併用投与した.その結果,ケトコナゾール投与によりニフェジピンの血中濃度は上昇し,歯肉肥大も重症化した.
2)ラットにニフェジピンとともにグレープフルーツジュース(GFJ)あるいはbergamot oil (BO)を投与した.GFJの投与によって歯肉肥大は重症化した.しかしGFJの薬物代謝阻害成分と考えられるフラノクマリン誘導体を含むBO投与では,有意の変化は示されなかった.
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