| 研究課題/領域番号 |
13672274
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
赤羽 悟美 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (00184185)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2003年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2002年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2001年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
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| キーワード | カルシウムチャネル / カルシウム / カルシウム拮抗薬 / ジヒドロピリジン / Ca^<2+>チャネル / ゲーティング |
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| 研究概要 |
1)電位依存性カルシウムチャネルのゲーティング修飾機構:我々は、L型Ca^<2+>チャネルα_<1C>サブユニット(CaV1.2)IIIS5-S6間のチャネルポア領域にDHP系カルシウム(Ca)拮抗薬およびCa^<2+>アゴニストの結合に重要な役割を果たす2つのアミノ酸を同定した。両アミノ酸を欠く改変Ca^<2+>チャネルはCa拮抗薬・Ca^<2+>チャネルアゴニストの区別がつかなくなりいずれによっても遮断された。以上の結果を元に、先にX線構造解析と電気生理学的機能解析からその構造が明らかになったK^+チャネル(KcsAチャネル)を基にしたL型Ca^<2+>チャネルα_<1C>サブユニットのポア領域のホモロジーモデルにDHP結合部位に関するこれまでの報告と我々の知見を当てはめ、DHP結合モデルを提唱した。さらにこのモデルを検証するために、IIIS5-S6ポア領域のアミノ酸のトポロジーをCys修飾試薬を用いて検討し、この領域のトポロジーがCa^<2+>チャネルのゲーティング状態に応じて変化しDHP結合ポケットの創出および安定化に寄与するという新たなモデルを提唱した。
2)心筋細胞興奮収縮連関におけるカルシウムシグナル制御機構:心筋細胞においては、活動電位により活性化した細胞膜表面のCa^<2+>チャネルから流入したCa^<2+>はその直下の筋小胞体膜のリアノジン受容体(RyR)を活性化しCa^<2+>依存性Ca^<2+>放出を引き起こすが、Ca^<2+>放出によりCa^<2+>チャネル細胞質側のCa^<2+>濃度が急速に上昇するとCa^<2+>チャネルはCa^<2+>依存性に不活性化する。我々は、心筋細胞においてCa^<2+>チャネルが筋小胞体Ca^<2+>貯蔵量のセンサーとしての役割を担い、細胞外からのCa^<2+>流入量を調節することにより筋小胞体Ca^<2+>貯蔵量を制御し心筋細胞のCa^<2+>シグナリングを最適化していることを明らかにした。
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