血管内皮細胞の新規酸化LDL受容体群に対するリガンドの構造と生理機能の解明

• 研究課題/領域番号: 13672317
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 特殊法人理化学研究所
• 研究代表者: 安達 栄樹 理化学研究所, 細胞生化学研究室, 先任研究員 (60291051)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2002年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2001年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: スカベンジャー受容体 / 血管内皮細胞 / 酸化LDL / 動脈硬化

研究概要

初期動脈硬化病巣の形成には血管内皮細胞の傷害とその活性化が関与するというRossらの傷害反応仮説が広く受け入れられている。この仮説において重要な役割を担う酸化LDLを認識する受容体のcDNAが近年クローン化されその構造と機能が明らかにされつつある。内皮細胞の主要な酸化LDL受容'体であることが報告されているLOX-1、そしてアセチルLDLの取り込みを指標とした発現クローニングにより私共がクローン化したSREC等が内皮細胞の酸化LDL受容体である。これらの受容体は陰性荷電を持つ高分子を生体から排除する機能を担うことから種々の疾患との関与が示唆されている。
SRECの受容体活性に対して中和活性を持つモノクローナル抗体を用いた解析から内皮細胞にはSRECとは異る別の受容体の存在が示唆された。発現クローニングの手法により新たにクローン化したcDNAは新規な受容体FEEL-1(Fasciclin, EGF, Lamin-typeEGF and Link domain containing SREC-1)をコードしており、ドメイン構造から推定される蛋白質相互作用により細胞間や細胞間基質との接着やリンパ球のホーミング等に関与することが示唆された。モノクローナル抗体を用いた解析によりFEEL-1は内皮細胞の主要なアセチルLDL受容体であることを明らかにした。またFEEL-1には極めて相同性の高いFEEL-2遺伝子が存在しFEEL-2も受容体活性を有することを明らかにした。これらの新規酸化LDL受容体に関してその基質特異性を明らかにし、酸化LDLだけでなくグラム陰性、陽性細菌やAGE-BSA(Advanced Glycation End products)をリガンドとすることを明らかにした。これらのリガンド特異性は動脈硬化や糖尿病による血管障害等における病態の発症における新規酸化LDL受容体FEEL-1,2の寄与を示唆するものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Tamura, Y., Adachi, H., et al.: "FEEL-1 and FEEL-2 are endocytic receptors for advanced glycation end products"J.Biol.Chem.Published Des 3,2002 as 10.1074/jbc.M210211200. (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Adachi H., Tsujimoto M>: "FEEL-1, a Novel Scavenger Receptor with in Vitro Bacteria-binding and Anglogenesis-modulating Activities"J.Biol.Chem.. 277. 34264-34270 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ishii J, Adachi H, et al.: "SREC-II, a new member of the scavenger receptor type F family, trans-interacts with SREC-I through its extracellular domain"J.Biol.Chem.. 277. 39696-39702 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nitanai Y, Satow Y, Adachi H, et al.: "Crystal structure of human renal dipeptidase involved in beta-lactan hydrolysis"J.Mol.Biol.. 321. 177-184 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Adachi, H., Tsujimoto, M.: "Characterization of human gene encoding scavenger receptor expressed by endothelial cell and its regulation by a novel transcription factor, endothelial zinc finger protein-2"J.Biol.Chem.. 277. 24014-24021 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Fujioka, T., Kim, J.H., Adachi, H., et al.: "Further evidence for the involvement of insulin receptor substrates in epidermal growth factor-induced activation of phosphatidylinositol 3-kinase"Eur.J.Biochem.. 268. 4158-4168 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tamura, Y., Adachi, H., Osuga, J., Ohashi, K., Yahagi, N., Sekiya, M., Okazaki, H., Tomita, S., Iizuka, Y., Shimano, H., Nagai, R., Kimura, S., Tsujimoto, M. and Ishibashi, S.: "FEEL-1 and FEEL-2 are endocytic receptors for advanced glycation end products"J. Biol. Chem.. published Dec 3, 2002 as 10.1074/jbc.M210211200. (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Adachi H, Tsujimoto M.: "FEEL-1, a Novel Scavenger Receptor with in Vitro Bacteria-binding and Angiogenesis-modulating Activities"J. Biol. Chem.. 277. 34264-34270 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ishii J, Adachi H, Aoki J, Koizumi H, Tomita S, Suzuki T, Tsujimoto M, Inoue K, Arai H: "SREC-II, a new member of the scavenger receptor type F family, trans-interacts with SREC-I through its extracellular domain"J. Biol. Chem.. 277. 39696-39702 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nitanai Y, Satow Y, Adachi H, Tsujimoto M.: "Crystal structure of human renal dipeptidase involved in beta-lactam hydrolysis"J Mol Biol.. 321. 177-184 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Adachi H, Tsujimoto, M.: "Characterization of human gene encoding scavenger receptor expressed by endothelial cell and its regulation by a novel transcription factor, endothelial zinc finger protein-2"J. Biol. Chem.. 277. 24014-24021 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fujioka, T., Kim, J. H., Adachi, H., Saito, K., Tsujimoto, M., Yokoyama, S. and Ui, M: "Further evidence for the involvement of insulin receptor substrates in epidermal growth factor-induced activation of phosphatidylinositol 3-kinase"Eur. J. Biochem.. 268. 4158-4168 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tamura, Y., Adachi, H., et al.: "FEEL-1 and FEEL-2 are endocytic receptors for advanced glycation end products"J.Biol.Chem.published Dec 3, 2002 as 10.1074/jbc. M210211200. (2002)
• [文献書誌] Adachi, H., Tsujimoto M.: "FEEL-1, a Novel Scavenger Receptor with in Vitro Bacteria-binding and Angiogenesis-modulating Activities"J.Biol.Chem.. 277. 34264-34270 (2002)
• [文献書誌] Ishli J, Adachi, H., et al.: "SREC-II, a new member of the scavenger receptor type F family, transinteracts with SREC-I through its extracellular domain"J.Biol.Chem.. 277. 39696-39702 (2002)
• [文献書誌] Nitanai Y, Satow Y, Adachi, H., et al.: "Crystal structure of human renal dipeptidase involved in beta-lactam hydrolysis"J.Mol.Biol.. 321. 177-184 (2002)
• [文献書誌] Adachi, H., Tsujimoto M.: "Characterization of human gene encoding scavenger receptor expressed by endothelial cell and its regulation by a novel transcription factor, endothelial zinc finger protein-2"J.Biol.Chem.. 277. 24014-24021 (2002)
• [文献書誌] Fujioka, T., Kim, J.H., Adachi, H.et al.: "Further evidence for the involvement of insulin receptor substrates in epidermal growth factor-induced activation of phosphatidylinositol 3-kinase"Eur.J.Biochem.. 268. 4158-4168 (2001)
• [文献書誌] Fujioka, T., Kim, J.H., Adachi, H., Saito, K., Tsujimoto, M., Yokoyama, S., Ui, M.: "Further evidence for the involvement of insulin receptor substrates in epidermal growth factor-induced activation of phosphatidylinositol 3-kinase."Eur. J. Biochem.. 268. 4158-4168 (2001)