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チロシンキナーゼ型神経成長因子受容体の遺伝子異常による先天性無痛無汗症の分子病態

研究課題

研究課題/領域番号 13672378
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 人類遺伝学
研究機関熊本大学

研究代表者

犬童 康弘  熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (40244131)

研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2002年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2001年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
キーワード先天性無痛無汗症 / 遺伝性感覚自律神経性ニューロパチーIV型 / 神経成長因子 / 神経成長因子受容体 / チロシンキナーゼ型受容体 / TRKA / NTRK1 / 遺伝性感覚自立神経性ニューロパチーIV型 / 片親性ダイソミー
研究概要

1.先天性無痛無汗症(CIPA)の日本人23家系と海外8家系の解析を進めて、すべての患者にTRKA遺伝子の変異を検出した。またTRKA遺伝子内に位置する多型部位を見出した。これをもとに、日本人の家系についてハプロタイプ解析を行い、日本人患者の半数以上に検出される変異(R548fs)が共通の祖先に由来する創始者変異であること示唆する結果を得た。
2.遺伝形式がメンデルの常染色体劣性遺伝形式に従わないCIPA症例と両親について解析を行った。TRKAが位置する1番染色体の多型マーカーの分析では、この患者はホモ接合体であり、しかも遺伝子変異を有すると考えられる父親の染色体に由来することを示唆する結果が得られた。その他の染色体は、父親と母親の両者に由来し、メンデル遺伝している結果が得られた。以上から、この患者は1番染色体の父性片親性アイソダイソミーにより発症したことが推察された。
3.エキソントラップ法を用いて、TRKA遺伝子のスプライス枝分かれ部位の変異(IVS7-33T>A)がスプライス異常を起こすことを明らかにした。また、32家系のCIPAにおいて検出された11個のミスセンス変異について神経細胞株での発現実験を行い、TRKAタンパクのプロセッシングとNGF依存性の自己リン酸化を観察した。細胞外ドメインの変異体のうち2個(L93P, L213P)は、正常とは異なるプロセッシングを受け、リン酸化反応は減弱していた。チロシンキナーゼドメインの変異体5個(G516R, G571R, R643W, R648C, G708S)のプロセッシングには異常は認めないが、どの変異体でもリン酸化反応が著しく減弱していた。3個のミスセンス変異(R85SとH598Y ; G607V)は、特定の人種(民族)にのみに特異的に検出される多型であると考えられた。また、残るD668Y変異体は非常にまれな多型か、もしくはリン酸化反応に影響を与えることなくTRKAタンパクの機能を阻害する可能性が示唆された。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (28件)

  • [文献書誌] S.Mardy: "Congenital insensitivity to pain with anhidrosis : novel mutations in the TRKA(NTRK1) gene enoding a high-affinity receptor for nerve growth factor"American Journal of Human Genetics. 64. 1570-1579 (1999)

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    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Miura: "Mutation and polymorphism analysis of the TRKA(NTRK1) gene encoding a high-affinity receptor for nerve growth factor in congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) families"Human Genetics. 106. 116-124 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] E.Toscano: "Multisystem involvement in congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA), a nerve growth factor receptor (Trk A)-related disorder"Neuropediatrics. 31. 39-41 (2000)

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  • [文献書誌] Y.Miura: "Complete paternal uniparental isodisomy for chromosome 1 revealed by mutation analyses of the TRKA (NTRK1) gene encoding a receptor tyrosine kinase for nerve growth factor in a patient with congenital insensitivity to pain with anhidrosis"Human Genetics. 107. 205-209 (2000)

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  • [文献書誌] S.Mardy: "Congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) : effect of TRKA (NTRK1) missense mutations on autophosphorylation of the receptor tyrosine kinase for nerve growth factor"Human Molecular Genetics. 10. 179-188 (2001)

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  • [文献書誌] 犬童康弘: "先天性無痛無汗症"生体の科学. 50. 379-380 (1999)

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  • [文献書誌] 犬童康弘: "先天性無痛無汗症の分子遺伝学的研究 (日本先天代謝異常学会奨励賞受賞論文)"日本先天代謝異常学会雑誌. 17. 38-43 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 犬童康弘: "先天性無痛無汗症の分子病態から見た交感神経と感覚神経の分化・生存とアポトーシス"自律神経. 39. 53-60 (2002)

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  • [文献書誌] 犬童康弘: "先天性無痛無汗症とアポトーシス"小児内科. 34. 1777-1781 (2002)

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  • [文献書誌] 犬童康弘: "遺伝子について先天性無痛無汗症 -難病の理解と生活支援のために-(二瓶、粟屋、三宅、小田 編)"日本小児医事出版社. 21-23 (2002)

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  • [文献書誌] 犬童康弘: "先天性無痛無汗症 小児科(第2版) (白木、前川 監修) (伊藤、大関、岡田、近藤、杉本、田澤、田村、埜中、原田、福嶋 編)"医学書院. 1534-1535 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S. Mardy: "Congenital insensitivity to pain with anhidrosis: novel mutations in the TRKA(NTRK1) gene encoding a high-affinity receptor for nerve growth factor"American Journal of Human Genetics. 64. 1570-1579 (1999)

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  • [文献書誌] Y. Miura: "Mutation and polymorphism analysis of the TRKA(NTRK1) gene encoding a high-affinity receptor for nerve growth factor in congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) families"Human Genetics. 106. 116-124 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] E. Toscano: "Multisystem involvement in congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA), a nerve growth factor receptor (Trk A)-related disorder"Neuropediatrics. 31. 39-41 (2000)

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  • [文献書誌] Y. Miura: "Complete paternal uniparental isodisomy for chromosome 1 revealed by mutation analyses of the TRKA (NTRK1) gene encoding a receptor tyrosine kinase for nerve growth factor in a patient with congenital insensitivity to pain with anhidrosis"Human Genetics. 107. 205-209 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S. Mardy: "Congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA): effect of TRKA (NTRK1) missense mutations on autophosphorylation of the receptor tyrosine kinase for nerve growth factor"Human Molecular Genetics. 10. 179-188 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y. Indo: "Differentiation, survival and apoptosis of sympathetic and sensory neurons: a lesson from molecular pathology of congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA)"The Autonomic Nervous System. 39. 53-60 (2002)

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    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Indo: "Genetics of congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) or hereditary sensory and autonomic neuropathy type IV. Clinical, biological and molecular aspects of mutations in TRKA(NTRK1) gene encoding the receptor tyrosine kinase for nerve growth factor"Clinical Autonomic Research. 12(Suppl 1). I/20-I/32 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] E.Toscano: "No mutation in the TRKA (NTRK1) gene encoding a receptor tyrosine kinase for nerve growth factor in a patient with hereditary sensory and autonomic neuropathy type V"Annals of Neurology. 52. 224-227 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] M.Hiura: "Case of congenital indifference to pain with anhidrosis using sympathetic skin response as a useful supportive diagnostic method in the early stage of infancy"Pediatrcs International. 44. 436-439 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 犬童康弘: "先天性無痛無汗症の分子遺伝学的研究(日本先天代謝異常学会奨励賞受賞論文)"日本先天代謝異常学会雑誌. 17. 38-43 (2001)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 犬童康弘: "先天性無痛無汗症の分子病態から見た交感神経と感覚神経の分化・生存とアポトーシス"自律神経. 39. 53-60 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Miura: "Mutation and polymorphism analysis of the TRKA(NTRK1) gene encoding a high-affinity receptor for nerve growth factor in congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) families"Human Genetics. 106・1. 116-124 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] E.Toscano: "Multisystem involvement in congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA),a nerve growth factor receptor(Trk A)-related disorder"Neuropediatrics. 31・1. 39-41 (2000)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Miura: "Complete paternal uniparental isodisomy for chromosome 1 revealed by mutation analyses of the TRKA(NTRK1) gene encoding a receptor tyrosine kinase for nerve growth factor in a patient with congenital insensitivity to pain with anhidrosis"Human Genetics. 107・3. 205-209 (2000)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] S.Mardy: "Congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) :effect of TRKA(NTRK1) missense mutations on autophosphorylation of the receptor tyrosine kinase for nerve growth factor"Human Molecular Genetics. 10・3. 179-188 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Indo: "Congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) : novel nutations of the TRKA(NTRK1) gene, a putative uniparental disomy, and a linkage of the mutant TRKA and PKLR genes in a family with CIPA and pyruvate kinase deficiency"Human Mutation. 18・4. 308-318 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Indo: "Molecular basis of congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) : mutations and polymorphisms in TRKA(NTRK1) gene encoding the receptor tyrosine kinase for nerve growth factor"Human Mutation. 18・6. 462-471 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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