| 研究課題/領域番号 |
13672384
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 富山医科薬科大学 |
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研究代表者 |
橋本 征也 富山医科薬科大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (90228429)
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| 研究分担者 |
田口 雅登 富山医科薬科大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (20324056)
合葉 哲也 富山医科薬科大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (00231754)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
900千円 (直接経費: 900千円)
2002年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
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| キーワード | バイオアベイラビリティ / タクロリムス / プロプラノロール / 腎障害 / CYP3A / 小腸代謝 / 肝初回通過効果 / アジマリン / タクロスリム / 小腸 / 初回通過効果 / CYP3A4 / トランスポータ / P-糖蛋白質 / CYP2D6 |
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| 研究概要 |
常用量の薬物を服用した場合にも、一部の患者で重篤な副作用が発現する。薬物動態学の進歩によって、この主たる原因は薬物代謝の個体間変動、あるいは薬物相互作用による血中濃度の顕著な上昇であることが明らかになってきた。特に代謝クリアランスが大きい薬物については、経口投与時に顕著な初回通過効果を受けるため、バイオアベイラビリティに大きな変動が認められる。
腎機能低下時における肝臓と小腸の初回通過代謝を系統的に検討するため、4種類の腎障害モデル(部分腎切除、グリセロール誘発、シスプラチン誘発・尿管結紮)ラットを用いてCYP3A分子種の代謝能の変動を評価した。腎障害時におけるCYP3A分子種の肝代謝活性には低下傾向が認められ、腎障害の発生機序によっては重度の低下が起こることが明らかになった。また、腎機能低下における小腸代謝能の変動についてはこれまで殆ど情報がなかったが、何れの腎障害モデルにおいてもCYP3A代謝能には有意な変動は認められず、肝臓と小腸のCYP3A分子種は異なる発現制御を受けているものと考えられた。
さらに、免疫抑制剤タクロリムスや抗不整脈薬アジマリン、あるいはβ遮断薬プロプラノロールのように肝代謝が飽和性を示す薬剤では、腎機能低下時の小腸における吸収速度の変動が、肝初回通過効果に対しても大きく影響を及ぼすとの知見が得られた。この知見は、薬剤の小腸からの吸収率、あるいは肝臓における初回通過代謝を個別に評価するのみでは、経口投与時のバイオアベイラビリティやそれに及ぼす病態や薬物間相互作用の予測が難しいことを示唆する点で極めて重要と考えられる。
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