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エンドトキシン病態における薬物の生体膜輸送機能とその生理的役割の解明

研究課題

研究課題/領域番号 13672417
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 病態検査学
研究機関名古屋大学

研究代表者

長谷川 高明  名古屋大学, 医学部, 教授 (80198720)

研究分担者 北市 清幸  名古屋大学, 医学部, 助手 (40301220)
高木 健次  名古屋大学, 医学部, 助教授 (80126870)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2002年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2001年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
キーワードエンドトキシン / 生体膜輸送 / トランスポーター / P糖蛋白質 / 血液脳関門 / サイトカイン類 / 生体膜輸送機構 / TNF-α
研究概要

本研究では、エンドトキシン病態における薬物の生体膜輸送機能とその生理的役割を解明することを目的として、各種モデル薬物を用いてin vitroおよびin vivoにて検討したところ以下の成績が得られた。
1.エンドトキシンにより惹起される肝薬物代謝酵素(CYP)量および蛋白発現量(CYP3A2およびCYP2C11)の低下に対するTNF-α、IL-1およびPAFの関与は低いことが明らかになった。
2.キノロン系抗菌薬は、ドキソルビシンのP糖蛋白質依存性多剤耐性がん細胞外への排出を阻害すること、キノロン系抗菌薬の胆汁排泄機構にMrp2とP糖蛋白質の輸送系が介在することが明らかになった。
3.エンドトキシンはキノロン系抗菌薬のグルクロン酸抱合能に影響を与えないが、そのグルクロン酸抱合体の主要なトランスポーターであるMrp2を介する胆汁排泄速度を低下することに加え、P糖蛋白質を介する胆汁排泄能をも低下させることが明らかになった。
4.エンドトキシンは投与6時間後に、腎尿細管上皮細胞に存在するP糖蛋白質をコードするMdrlaのmRNAの発現を低下させることによってP糖蛋白質の基質薬物の腎尿細管分泌能を低下させるが、24時間後にはMdrlaのmRNAの発現を変化させることなく、基質薬物の尿細管分泌能に影響を与えないことが明らかになった。また、6時間後に観察されたmRNAの発現低下にはTNF-αが一部関与していることが明らかになった。
5.マウスを用いた実験で、エンドトキシンは血液脳関門に対して病理組織学的変化を与えないことに加え、薬物の血液脳関門透過性を制御しているP糖蛋白質の機能および発現量にも影響を与えないことが明らかになった。
6.マウスのエンドトキシン血症モデルと出血性大腸菌O157感染症モデルにおける血液脳関門の機能およびP糖蛋白質発現量の違いについて検討したところ、後者において病理組織形態およびP糖蛋白質発現量に顕著な差が認められた。この原因として、病態によるサイトカイン類の産生量の差が起因することが示唆された。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (28件)

  • [文献書誌] Hidemura K.: "Shiga-like toxin II impairs hepatobiliary transport of doxorubicin by down-regulation of hepatic P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein (Mrp2) in rats"Antimicrob Agents Chemother. 47(in press). (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Matsushima M.: "The expression of mRNA for calcitonin receptor-like receptor/receptor-activity modifying proteins in rat peritoneal mast cells"Eur J Pharmacol. 464. 111-114 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kitaichi K.: "Altered pharmacokinetic properties of methamphetamine in rats having behavioral sensitization to methamphetamine"Eur J Pharmacol. 464. 39-48 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Zhao Y.L.: "Shiga-like Toxin II modifies brain distribution of a P-glycoprotein substrate, doxorubicin, and P-glycoprotein expression in mice"Brain Res. 966. 246-253 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Zhao Y.L.: "Effect of endotoxin on doxorubicin transport across blood-brain barrier and P-glycoprotein function in mice"Eur J Pharmacol. 446. 115-123 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Zhao Y.L.: "Shiga-like Toxin II derived from E. coli O157 : H7 modifies renal handling of levofloxacin in rats"Antimicrob Agents Chemother. 46. 1522-1528 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 長谷川 高明: "新しい図解生物薬剤学"南山堂(印刷中). (2003)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hidemura,K., Zhao,Y.L., Ito,K., Nakao,A., Kanazawa,H., Tafcagi,K., Ohta,M., Hasegawa,T.: "Shiga-like toxin II impairs hepatobiliary transport of doxorubicin by down-regulation of hepatic P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein (Mrp2) in rats"Antimicrob. Agents Chemother.. in press. (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Matsushima M., Kitaichi K., Tatsumi Y., Hasegawa T., Takagi K.: "The mRNA expression of calcitonin receptor-like receptor/receptor activity modifying proteins in rat peritoneal mast cells"Eur.J.Pharmacol. 464. 111-114 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kitaichi,k,, Morishita,Y, Doi,Y, Ueyama,J., Matsushima,Y, Zbao,Y.L, Takagi,K., Hasegawa,T.: "Increased plasma concentration and brain penetration of methamphetamine in benaviorally sensitized rats"Eur.J.Pharmacol.. 464. 39-48 (2003)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Zhao Y.L., Du,J., Kanazawa,H., Cen,X.B., Takagi,K., Kitaichi,K., Tatsumi,Y., Takagi,K., Ohta,M. and Hasegawa,T.: "Shiga-like toxin II modifies brain distribution of a P-glycopibtein substrate, doxorubicin, and P-glycoprotein expression in mice"Brain Res.. 956. 246-253 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Zhao,Y.L, Du,J., Kanazawa,H., Sugawara,K., Takagi,K., Kitaichi,K., Tatsumi,K., Takagi,K. and Hasegawa,T.: "Effect of endotoxin on doxorubicin transport across blood-brain barrier and P-glycoprotein function in mice"Eur.J.Pharmacol.. 445. 115-123 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Zhao,Y.L., Cen,X.B., Ito,M., Yokoyama,K., Kitaichi,K., Nadai,M., Ohta,M., Takagi,K. and Hasegawa,T.: "Shiga-like Toxin II derived from Escherichia coli O157 : H7 modifies renal handling of levofloxacin in rats"Antimicrob. Agents Chemother.. 46. 1522-1528 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hasegawa,T.: "New Biological Pharmaceutics, 「Factors influencing varidations in Phannacokinetics」 「pharmacodynamics and Toxicokinetics」"Nanzando. in press. (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hidemura K.: "Shiga-like toxin II impairs hepatobiliary transport of doxorubicin by down-regulation of hepatic P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein (Mrp2) in rats"Antimicrob Agents Chemother. 47(in press). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Matsushima M.: "The expression of mRNA for calcitonin receptor-like receptor/receptor-activity modifying proteins in rat peritoneal mast cells"Eur J Pharmacol. 464. 111-114 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kitaichi K.: "Altered pharmacokinetic properties of methamphetamine in rats having behavioral sensitization to methamphetamine"Eur J Pharmacol. 464. 39-48 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Zhao Y.L.: "Shiga-like Toxin II modifies brain distribution of a P-glycoprotein substrate, doxorubicin, and P-glycoprotein expression in mice"Brain Res. 966. 246-253 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Zhao Y.L.: "Effect of endotoxin on doxorubicin transport across blood-brain barrier and P-glycoprotein function in mice"Eur J Pharmacol. 446. 115-123 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Zhao Y.L.: "Shiga-like Toxin II derived from E. coli O157 : H7 modifies renal handling of levofloxacin in rats"Antimicrob Agents Chemother. 46. 1522-1528 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 長谷川 高明: "新しい図解生物薬剤学"南山堂(印刷中). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Zhao Y. L.: "Possible involvement of P-glycoprotein on the renal excretion of levofloxacin"Clin Exp Pharmacol Pharmaceu. (in press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Zhao Y. L.: "Shiga-like Toxin II derived from E. coli O157 : H7 modifies renal handling of levofloxacin in rats"Antimicrob Agents Chemother. (in press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Ando H.: "Effect of endotoxin on P-glycoprotein-mediated biliary and renal excretion of rhodamine-123 in rats"Antimicrob Agents Chemother. 45. 3462-3467 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Nadai M.: "Endotoxin impairs bilialy transport of sparofloxacin and its glucuronide in rats"Eur J Pharmacol. 432. 99-105 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshida N.: "Differential effect of phosphodiesterase inhibitors on IL-13 release from peripheral blood mononuclear cells"Clin Exp Immunol. 126. 384-389 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshida M.: "Adrenomedullin and proadrenomedullin N-terminal 20 peptide induce histamine release from rat peritoneal mast cell"Regul Peptides. 101. 163-168 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 北市清幸: "K. pneumoniae由来エンドトキシンによる肝薬物代謝酵素活性低下および一酸化窒素過剰産生に対するサイトカインの関与『エンドトキシン研究4』"医学図書出版株式会社. 125-130 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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