| 研究概要 |
この研究は,活性酸素のもたらす「発がん」や「老化」に対抗する細胞防御として,ミトコンドリアの酸化DNA損傷修復がどれほど重要であるかを知るための基礎的研究である。そのためにミトコンドリアや核の酸化DNAの修復欠損マウスの作成を出発点として,これまでの研究では見逃されてきた修復酵素活性や,その修復遺伝子の同定を進めるた。
チミングリコール(Tg)は複製をブロックする致死性の酸化損傷として知られる。このTgを修復するDNAグリコシラーゼとして,ヒトやマウスでは唯一NTH1だけが知られていた。我々はこのNTH1がミトコンドリアと核の修復を担当することを示してきた。NTH1の遺伝子破壊を行ったところ,生まれたマウスには顕著な異常がみつからなかった。詳しい解析の結果,Nth1ノックアウトマウス細胞には,NTH1の代わりをするバックアップグリコシラーゼ活性が核とミトコンドリアの両方に存在することを明らかにした。さらに,バックアップ酵素の候補遺伝子を探した結果,大腸菌のDNAグリコシラーゼに相同性を持つ3種類の哺乳類遺伝子が見つかり,実際にそのうちのひとつ(NEIL1)が,Nth1ノックアウトマウスのバックアップ酵素の一つであることを報告した。
これらの成果は,ヒトやマウスでは同じ基質に対して複数のDNAグリコシラーゼが働くという新事実の把握と同時に,今後の研究に対する問題提起(複数あることの意義・それぞれの修復経路や役割分担など)を促すものである。
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