| 研究概要 |
本研究の目的は,受容体の分子認識機構を分子レベルで理論的に解明することである.
昨年度,神経伝達物質γアミノ酪酸(GABA)とグルタミン酸(Glu)の水溶液中での電子状態を非経験的分子軌道(ab initio法)により求め,水溶液中での各基質分子の電子状態,その構造(形状)及び電荷分布などを検討し,主に両分子の物理的な違いについて明らかにした.当該年度は主に,基質分子Gluとグルタミン酸受容体モデルとの相互作用について検討した.
(1)受容体モデルの初期構造決定
グルタミン酸受容体として,Armstrong等により明らかにされたイオンチャネル型受容体iGluR2のグルタミン酸結合状態結晶データ(Protein Data Bank ID:1ftj)を用いた.登録されていない水素原子の座標データを半経験的分子軌道法であるMNDO-PM3法の構造最適化計算によって決定した.
(2)基質分子の構造変化
前年度の研究結果である各基質分子の水溶液中での構造と(1)で得られた結合状態での構造との比較を行ない,結合状態の基質分子は安定構造とは異なることがわかった.基質とその受容体とは「鍵と鍵穴」式の認識機構であり,タイトで「静的」なイメージが一般的に持たれているが,当該研究の結果,基質分子はその受容体にbindingする際に,その構造(形状)を変化させることが明らかになった(実験では,認識過程において受容体の構造変化も示唆されている).受容体の分子認識には基質分子の個々の大きさも大切であるが,基質と受容体結合部位にあるアミノ酸残基との電気的相互作用も重要なファクターであると考えられる.
(3)基質分子認識過程のモデル計算
(2)の結果をふまえ,フリーな基質分子が受容体に認識される過程を分子軌道法で計算し,その構造変化の様子を明らかにする予定であったが,当該研究期間内には結果が得られなかった。
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