第1番染色体腕1p35-36領域の大腸癌関連がん抑制遺伝子の単離・同定

• 研究課題/領域番号: 13770077
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 神戸大学 (2002); 山形大学 (2001)
• 研究代表者: 仙波 秀峰 神戸大学, 医学部, 講師 (00302092)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円); 2002年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2001年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
• キーワード: Akt / PKB / PI3K signaling / 大腸癌 / PIK3CG / アポトーシス / がん抑制遺伝子 / 第1番染色体

研究概要

今回の実験において、遺伝子導入を行う大腸癌細胞株におけるphosphatidylinositol 3-0H kinase(PI3K)シグナル伝達系について検討を行ったところ、以下の様な結果が得られた。
1.PI3KはAkt/PKBのリン酸化(Ser473)を促進することにより細胞増殖の亢進/アポトーシスの抑制を起こし、45%を越える大腸癌症例においてAktの高リン酸化が生じていることが明らかとなった。また、これらでは大腸癌の進行や脈管浸潤、臨床病期分類との有意な相関も観察された(Cancer Vol.94,2002)。
2.PI3K阻害剤LY294002の大腸癌増殖抑制効果についてマウスを用いた実験を行った。Aktリン酸化抑制効果はin vitroのみならず、in vivoにおいても細胞増殖を抑制することが明らかとなった。同時にアポトーシスを高率に誘導することにより、LY294002の治療への応用も示唆された。興味深いことに、LY294002は異種移植腫瘍において細胞の分化も抑制する効果が観察された(Clin Cancer Res Vol.8,2002)。
3.PI3KサブユニットであるPIK3CG(p110-γ)の大腸癌における発現低下は85%もの症例で観察された。その抑制メカニズムとしてはプロモーター領域でのCpGメチル化が重要な役割を果たしている可能性が示唆された。大腸癌細胞株を用いた実験においては、脱メチル化剤にて処理することによりPIK3CGの発現誘導が確認された(Clin Cancer Res Vol.8,2002)。
現在いくつかの候補遺伝子を単離して、細胞導入を行う準備/条件設定を行っている。

研究成果

• [文献書誌] Semba S, et al.: "The in vitro and in vivo effects of 2-(4-morpholinyl)-8-phenyl-chromone (LY294002), a specific inhibitor of phosphatidylinositol 3'-kinase, in human colon cancer cells"Clinical Cancer Research. 8. 1957-1963 (2002)
• [文献書誌] Semba S.et al.: "down-regulation of PIK3CG, a catalytic subunit of phosphatidylinositol 3-OH kinase, by CpG hypermethylation in human colorectal carcinoma"Clinical Cancer Research. 8. 3824-3831 (2002)
• [文献書誌] Ito N, et al.: "Phosphorylation of Akt/PKB is required for suppression of cancer cell apoptosis and tumor progression in human colorectal carcinoma"Cancer. 94. 3127-3134 (2002)
• [文献書誌] Moriya T, et al.: "Minute invasive ductal carcinoma of the residual pancreas after distal pancreatectomy for intraductal papillary-mucinous tumor"Int J Gastrointest Cancer. 31. 191-197 (2002)
• [文献書誌] Semba S.et al.: "The cadherin-catenin superfamily in endocrine tumors"Endocrine Pathology. 12(1). 1-13 (2001)
• [文献書誌] Semba S.et al.: "Frequent nuclear accumulation of β-catenin in pituitary adenoma"Cancer. 91(1). 42-48 (2001)
• [文献書誌] Itoh N., Semba S.et al.: "Phsphorylation of Akt/PKB is required for cell proliferation and block of apoptosis in human colorectal carcinomas"Cancer. (in press). (2002)