白血病原因遺伝子産物AML1の機能制御の分子機構

• 研究課題/領域番号: 13770574
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (80312320)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 2002年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2001年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
• キーワード: AML1 / アセチル化 / p300 / DNA結合能 / 転写活性化能 / 白血病 / 造血細胞 / 転写因子

研究概要

AML1は(8;21)転座型白血病にて再構成を受ける遺伝子として同定され、(8;21)転座以外の白血病発症にも高頻度に関与することが知られている。さらにAML1は造血細胞の発生や分化に必須の役割を果たす転写因子であるが、その機能制御の詳細な機構は不明である。近年、ヒストンアセチル化酵素(HAT)による転写因子のアセチル化が新たな制御機構として注目されているが、本研究では昨年までにAML1がHATの一種類であるp300と結合し、p300によってアセチル化を受けること、その標的アミノ酸残基が24番目と43番目のリジン(K24およびK43)であることを報告した。さらにこのアセチル化により、AML1のDNA結合能および転写活性化能が上昇すること、NIH3T3細胞に対する造腫瘍能にもアセチル化が必要なことを示した。さらに本年は、実際にp300によりAML1のK24およびK43にin vitroでアセチル基が付加されることを、ペプチドを用いた質量分析法で示した。また、ヒト急性リンパ性白血病細胞株であるMOLT-4細胞を[^3H]acetateでラベルすることにより、造血細胞において内因性のAML1がアセチル化を受けることを明らかにした。これらの結果はAML1がp300によってアセチル化されることをより確実にし、また造血細胞においてもAML1機能のアセチル化による制御機構が存在することを示すものである。

研究成果

• [文献書誌] Izutsu K, Kurokawa M, Imai Y, Ichikawa M, Asai T, Maki K, Mitani K, Hirai H: "The t(3;21) fusion product, AML1/Evi-1, blocks AML1-induced transactivation by recruiting CtBP"Oncogene. 21. 2695-2703 (2002)
• [文献書誌] Imai Y, Kurokawa M, Izutsu K, Hangaishi A, Maki K, Ogawa S, Chiba S, Mitani K, Hirai H: "Mutational analyses of the AML1 gene in patients with myelodysplastic syndrome"Leukemia and Lymphoma. 43. 617-621 (2002)
• [文献書誌] Takahashi T, Holland PW, Cohn MJ, Shimizu K, Kurokawa M, Hirai H: "An orphan PRD class homeobox gene expressed in mouse brain and limb development"Development, Genes and Evolution. 212. 293-297 (2002)
• [文献書誌] Arai H, Maki K, Waga K, Sasaki K, Nakamura Y, Imai Y, Kurokawa M, Hirai, H, Mitani, K: "Functional regulation of TEL by p38-induced phosphorylation"Biochemical and Biophysical Research Communications. 229. 116-125 (2002)
• [文献書誌] Waga K, Nakamura Y, Maki K, Arai H, Yamagata T, Sasaki K, Kurokawa M, Hirai H, Mitani K: "Leukemia-related TEL transcription factor TEL accelerates differentiation of Friend erythroleukemia cells"Oncogene. 22. 59-68 (2003)
• [文献書誌] Iztsu, K., Kurokawa, M., Imai, Y., Maki, K., Mitani, K., Hirai, H.: "The corepressor CtBP interacts with Evi-1 to repress TGF-β signaling"Blood. 19. 2815-2822 (2001)
• [文献書誌] Hirai, H., Izutsu, K., Kurokawa, M., Mitani, K.: "Oncogenic mechanisms of Evi-1 protein"Cancer Chemother Pharmacol. 48. S35-S40 (2001)
• [文献書誌] Imai, Y., Kurokawa, M., Izutsu, K., Hangaishi, A., Maki, K., Ogawa, S., Chiba, S., Mitani, K., Himi, H.: "Mutations of the Smad4 gene in acute myelogeneous leukemia and their functional implications in leukemogenesis"Leukemia Lymphoma. (in press).
• [文献書誌] zutsu, K., Kurokawa, M., Imai, Y., Ichikawa, M., Asai, T., Maki, K., Mitani, K., Hirai, H.: "The t(3;21) fusion product, AML1/Evi-1, blocks AMLi-induced transactivation by recruiting CtBP"Oncogene. (in press).