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変形性関節症に対する遺伝子治療の開発

研究課題

研究課題/領域番号 13770803
研究種目

若手研究(B)

配分区分補助金
研究分野 整形外科学
研究機関九州大学

研究代表者

田仲 和宏  九州大学, 医学部附属病院, 助手 (10274458)

研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
2002年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2001年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
キーワード変形性関節症 / 軟骨再生 / 遺伝子治療 / コラーゲン / 転写制御因子
研究概要

変形性関節症(OA)は、関節軟骨が変性摩耗し関節痛や関節可動域制限を生じる疾患である。関節軟骨は、軟骨細胞の産生するII型コラーゲン(Col2)を主体とする軟骨基質によって力学的負荷に耐えうるような構造を保っている。OA軟骨細胞ではCol2発現が著明に低下し、関節軟骨は機械的負荷に耐えらず更に変性摩耗していく。従って、OA軟骨におけるCol2産生を誘導し、軟骨基質の再構築をはかることができれば、OA進行を阻止する有効な治療法となる可能性がある。Col2発現には転写因子SOX9が重要な役割を果たしていることが報告されている。我々は、Col2の軟骨特異的発現に必須である遺伝子エンハンサーに特異的に結合する転写因子CRYBP1をクローニングし、軟骨以外の組織においてCRYBP1がCol2発現を抑制していることを見いだした。しかし、これらの転写因子が、関節軟骨やOA発症過程においてどのような役割を果たしているのかは、全くわかっていない。本研究では、OA進行を阻止する遺伝子治療の開発を最終目標とし、SOX9及びCRYBP1という正と負の転写制御因子のOA軟骨における意義を明らかにし、関節軟骨細胞でのCol2発現が制御可能かを検討することを目的とした。
本年度は、CRYBP1の軟骨分化における役割を明らかにするため、アデノウイルスベクターを作成し、軟骨細胞への導入および器官培養を行った。軟骨細胞にCRYBP1を強制発現させると、CRYBP1の発現量に逆相関してCol2発現が減少し、他の軟骨基質であるアグリカンやリンクプロテインの発現も減少した。さらに細胞がアポトーシスに陥ることも判明した。胎生11日のマウス胚肢芽の器官培養にアデノウイルスを感染させると、その後の肢芽の形成が阻害され、軟骨組織の形成が不十分となることが判明し、in vivoにおいても軟骨分化におけるCRYBP1の重要性が確認された。すなわち、CRYBP1の軟骨組織における持続的発現は軟骨分化を阻害し、その発現減少が軟骨形成には必須であると考えられた。

報告書

(2件)
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (12件)

  • [文献書誌] Tanaka K, et al.: "A Kruppel-associated box-zinc finger protein, NT2, represses cell type-specific promoter activity of the α2(XI) collagen gene"Mol.Cell.Biol.. 22. 4256-4267 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Tanaka K, et al.: "High-dose chemotherapy and autologus peripheral blood stem cell transfusion after conventional chemotherapy for patients with high-risk Ewing's tumors"J.Orthop.Sci.. 7. 477-482 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Matsumoto Y, et al.: "Possible involvement of the vascular endothelial growth factor-Fit-1-Focal adhesion kinase pathway in chemotaxis and the cell proliferation of osteoclast precursor cells in arthritic joints"J.Immunology. 168. 5824-5831 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Saito T, et al.: "Possible association between higher β-catenin mRNA expression and mutated β-catenin in sporadic desmoid tumors : Real-time semiquantitative assay by TaqMan PCR"Laboratory Invest.. 82. 97-103 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 田仲 和宏: "軟骨コラーゲン遺伝子の発現制御機構"Connective Tissue. 34. 147-155 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 田仲 和宏: "CRYBP1とNT2/FPM315"整形外科. (印刷中). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshihiro Matsumoto, et al.: "Downregulation and forced expression of EWS-Flil fusion gene results in changes in the expression of G1 regulatory genes"Brit. J. Cancer. 84. 768-775 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshihiro Matsumoto, et al.: "Small GTP-binding protein, Rho, both in creased and decreased cellular motility, activation of matrix metalloproteinase 2 and invasion of human osteosarcoma cells"Jpn. J. Cancer Res.. 92. 429-438 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Akio Sakamoto, et al.: "H-ras oncogene mutation in dedifferentiated liposarcoma : Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism analysis."Am. J. Clin. Pathol.. 115. 235-242 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Akio Sakamoto, et al.: "H-ras oncogene mutation in dedifferentiated chondrosarcoma : Polymcrase chain reaction-restriction fragment length polymorphism analysis of paraffin-embedded tissues"Mod. Pathol. 14. 343-349 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Tsuyoshi Saito, et al.: "E-Cadherin gene mutations frequently occur in synovial sarcoma as a determinant of histological features"Am. J. Pathol.. 159. 2117-2124 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 田仲和宏: "軟骨コラーゲン遺伝子の発現制御機構"Connective Tissue. (印刷中). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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