| 研究概要 |
免疫抑制剤の開発を目的として、セリン/スレオニンプロテインホスファターゼ(PP2B)の選択的阻害剤の開発研究を行った。これまでPP2Bを直接阻害する化合物は知られていないため、標的酵素と相同性の高い酵素群を選びその阻害剤の中からリード化合物を探索する、いわば酵素間の相同性に基づいたリード化合物の探索を行った。その結果、標的酵素PP2BのサブタイプであるPP1はPP2Bと比較し、触媒部位におけるアミノ酸配列の相同性が高く、またX線構造解析によりその三次構造も良く保存されていることが分かった。そこでPP1およびPP2Aの特異的阻害剤であるカンタリジンをリード化合物として選び出し、分子計算モジュールInsight IIを用い、ノルカンタリジンとPP2Bとの結合シュミレーション計算を行った。その結果、ノルカンタリジンの5位に疎水性官能基を導入することでPP2Bに特徴的な疎水性アミノ酸部位と優位に相互作用することが出来ることが予測された。実際、このように分子設計したカンタリジン誘導体を合成し、PP1,PP2A,PP2Bそれぞれにに対する阻害活性試験を行ったところ、予想通り、5位に疎水性官能基を導入することでPP2Bに対し親和性が向上した。特に、1,5-2置換カンタリジン誘導体はサブタイプ選択性を完全に逆転させPP1およびPP2Aを全く阻害せず、目的とするPP2Bを選択的にすることを見いだした。
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