光学活性テトロドトキシン類の全合成研究

• 研究課題/領域番号: 13780471
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物有機科学
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 品田 哲郎 大阪市立大学, 大学院・理学研究科, 講師 (30271513)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円); 2002年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2001年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: テトロドトキシン / 全合成 / テトラオール / キナ酸 / ストレッカー合成 / 光学活性体 / α置換アミノ酸 / デオキシテトロドトキシン

研究概要

テトロドトキシン(TTX)はフグ食中毒を引き起こす毒の主成分である。ナトリウムイオンチャンネル遮断活性を有し、現在、脳神経科学研究の必須のツールとして汎用されている。TTXは他に類例のない複雑な構造をもつ。その構造が明らかにされて以来、強力なイオンチャンネル遮断活性と特異な構造との関連の解明に向けて、多くの研究グループによる全合成研究が展開されている。初の全合成(ラセミ体)が30年前に報告されたが、光学活性体の合成は未達成である。全合成の達成には高い効率性と立体選択性を兼ね備えた連続不斉中心の立体制御が要求される。その解決法として、不斉転写型ストレッカー反応を鍵反応とする、含窒素4級炭素を含む3連続不斉中心の立体制御(キナ酸から鍵中間体となるアミノ酸の合成)に成功している。さらに保護アリルスルフィドを経由する6員環上への水酸基導入法を確立している。これまでの成果を基盤とし、本研究では、光学活性TTX、並びに、その前段階としてデオキシ類縁体の全合成研究を行った。不斉転写型ストレッカー反応より得られるアミノ酸合成中間体から、ピロリジン環の酸化的解裂、3位水酸基の反転、橋頭位酢酸ユニット構築(1炭素増炭)、テトラオール部構築法を検討した。その結果、上記提案課題を解決し、トリデオキシTTXの全合成において、最終工程となるグアニジン部導入直前までの合成経路を確立できた。さらに、ストレッカー合成反応やテトラオール部構築法の一般合成法としての有用性をgabosine類の合成並びにグルタミン酸アナログ合成において実証した。

研究成果

• [文献書誌] Shinada, T.^*, Fuji, T., Ohtani, Y., Yohsida, Y.Ohfune, Y.: "Syntheses of Gabosine A, B, D, and E from Allyl Sulfide Derived from (-)-Quinic Acid"Synlett. 1341-1343 (2002)
• [文献書誌] Kawasaki, M., Shinada, T., Ohfune Y, et al.: "Efficient synthesis of optically active α-substituted glutamate analogs possessing α-hydroxymethyl and α-alkoxymethyl groups"Tetrahedron Lett.. 44. 1235-1238 (2003)
• [文献書誌] Ohfune, Y., Shinada, T.: "Asymmetric Strecker Route toward the Synthesis of Biologically Active α,α-Disubstituted α-Amino Acids"Bull. Chem. Soc. Jpn.. (In press). (2003)
• [文献書誌] Namba, K., Shinada, T., Ohfune, Y.et al.: "Novel and Efficient Transformation of α-Amino Nitrile to α-Imino Nitrile and α-amide Nitriles in Asymmetric Strecker Synthesis."Tetrahedron Letters. 42. 3733-3736 (2001)
• [文献書誌] Vilaivan, T., Winotapan, C., Shinada, T., Ohfune, Y.: "Indium mediated barbier-type allylation of aldimines in alcoholic solvents"Tetrahedron Letters. 42. 9073-9076 (2001)