| 研究概要 |
ポリ塩化ビフェニール(PCB)の生体影響作用をアリルハイドロカーボン受容体(AhR)を発現する野生型とAhRノックアウトマウスを用い、P450の誘導性を指標に調べた。多環芳香族炭化水素もマウスに投与し、それらによる誘導作用をPCBによる強さと比較した。最初に臓器中のCYP1A1、CYP1A2、CYP1B1の誘導性をmRNAレベルで調べた。またマウス肝ミクロゾームの薬物酸化活性も調べることで、これら物質の生体影響の予測をおこなった。PCB投与マウスの組織中のPCB量をGC-MSで定量し、薬物代謝酵素の誘導と、それに伴うPCB代謝の関連を追及した。用いたPCBはKC300,KC400、KC500、3,4,3',4'-四塩化ビフェニール(TCB)であった。mRNAの定量は、報告されているプライマーに我々の方法を導入しておこなった。PCBあるいは癌原性の強い多環芳香族炭化水素はAh受容体依存的にCYP1A1,CYP1A2,CYP1B1 mRNAを野生型のマウスでのみ誘導することを観察した。TCBが強い誘導性を示し、コプラナ-PCBの生物学的作用の強さを確認した。カネクロールの誘導性はそれらの中に含まれるコプラナ-PCBの量に依存する可能性がみられ、KC500の方がKC300より強い作用を示した。癌原性の強い多環芳香族炭化水素化合物の誘導剤と比較すると、KC500はどちらかというとCYP1A2の誘導性が強く、CYP1A1やCYP1B1の誘導性は比較的弱かった。組織中のPCBのGC-MSパターンを調べると、野生型とノックアウトマウスの組織中のPCB異性体の代謝には大きな違いがないという結果であった。In vitroでのPCB代謝についてGC-MSを用いて検討した。その結果、KC300中の異性体の減少割合が、ラットCYP2B1でとヒトCYP2B6より著しく速いことが明らかになった。他方、多環芳香族炭化水素はCYP1A1,CYP1B1を強く誘導したが、これらの誘導性は臓器特異性のあることが明瞭で、なかでもCYP1B1がCYP1A1に比べて多くの臓器に常在的に存在する傾向の強いことが明らかになった。このような癌原性の強い多環芳香族炭化水素が異なる臓器でCYP1A1,CYP1B1により代謝的活性化を受け、発癌のイニシエーションにつながることを示唆するものとして興味深い結果であった。
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