| 研究課題/領域番号 |
13854019
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| 研究種目 |
基盤研究(S)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
外科学一般
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
藤堂 省 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60136463)
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| 研究分担者 |
上出 利光 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00160185)
藤田 博美 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60142931)
松下 通明 北海道大学, 医学部保健学科, 教授 (20250425)
古川 博之 北海道大学, 大学院・医学研究科, 寄附講座教員 (70292026)
嶋村 剛 北海道大学病院, 助教授 (00333617)
陳 孟鳳 北海道大学, 大学院・医学研究科, 寄附講座教員 (40333603)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
122,850千円 (直接経費: 94,500千円、間接経費: 28,350千円)
2005年度: 21,580千円 (直接経費: 16,600千円、間接経費: 4,980千円)
2004年度: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円)
2003年度: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円)
2002年度: 14,950千円 (直接経費: 11,500千円、間接経費: 3,450千円)
2001年度: 48,880千円 (直接経費: 37,600千円、間接経費: 11,280千円)
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| キーワード | Transplantation / Gene therapy / Adeno virus / Costimulatory signal / Rejection / Tolerance / Rodents / Monkey / costimulatory signal / NF-κB / DHMEQ / CD40 / anti-human monoclonal antibody / 4D11 / Kidney transplantation / 臓器移植 / 遺伝子治療 / 免疫抑制療法 / CTLA4Ig / CD40Ig / SDF-1 / HO-1 / モノクローナル抗体 / Leflunomide / FK779 / 異種心移植 / AdCD40Ig / AdCTLA4Ig / FK778 / タクロリムス / プログラフ / 腎移植 / 免疫寛容 / MHCクラス2抗原 / 副刺激経路 / anergy / 肝臓移植 / 小腸移植 |
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| 研究概要 |
本研究ではアデノウイルスベクターを用いた遺伝子治療によりT細胞活性化・増殖に重要な複数の副刺激シグナルを制御した。中でもB7-CD28とCD40-CD154遮断が有効で、ラット肝移植ではそれぞれ単独単回治療でドナー特異的免疫寛容が誘導された。心・小腸移植でも両者の併用でグラフトの長期生着が得られたが、グラフト動脈の内膜肥厚を特徴とする慢性拒絶は完全には制御不可能であった。CD40Ig遺伝子治療による作用機序を検討したところ、CD4^+T細胞の増殖を抑制するのではなく、IL-2産生を促進しCD4^+CD25^+ regulatoryT細胞を誘導させることで免疫抑制作用を発揮することが判明した。カリシニュウリン阻害剤との併用で、肝移植では免疫寛容誘導効果は阻害されなかったが、心移植では投与法によっては慢性拒絶反応が促進される可能性が示唆された。SDF-1/CXCR4シグナル阻害や新しいピリミジン代謝拮抗剤Malononitrilamides、NF-κB阻害剤DHMEQなどが併用剤として有用である可能性が見いだされた。本研究遂行中に欧米で遺伝子治療による合併症例が報告され、clamp techniqueを用いたex vivo遺伝子導入効率の向上、Cre/loxPシステムによる遺伝子発現の制御、electroporation法を用いた非ウイルスベクターによる遺伝子導入も検討したが導入効率や臓器障害などの問題から遺伝子治療の開発は断念せざるを得なかった。CD40-CD154シグナル遮断治療を臨床応用すべく新しい抗ヒトCD40モノクローナル抗体(4D11)の免疫抑制効果をサル腎移植モデルで検討した。4D11(10〜40mg/kg)の1ないし2.5ヶ月投与により全例で長期生存が得られ、血栓症や感染症の合併症は見られず臨床応応用の可能性が示めされた。
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