ストレス応答の分子機構解明に基づく生物学的情報処理システムの理解と応用

• 研究課題/領域番号: 13854022
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態科学系歯学(含放射線系歯学)
• 研究機関: 東京大学 (2002-2005); 東京医科歯科大学 (2001)
• 研究代表者: 一條 秀憲 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (00242206)
• 研究分担者: 武田 弘資 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (10313230) ; 松沢 厚 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (80345256) ; 西頭 英起 (西頭 秀起) 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, COE拠点形成特任教員(研究員) (00332627)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 123,110千円 (直接経費: 94,700千円、間接経費: 28,410千円); 2005年度: 24,700千円 (直接経費: 19,000千円、間接経費: 5,700千円); 2004年度: 24,570千円 (直接経費: 18,900千円、間接経費: 5,670千円); 2003年度: 24,700千円 (直接経費: 19,000千円、間接経費: 5,700千円); 2002年度: 24,700千円 (直接経費: 19,000千円、間接経費: 5,700千円); 2001年度: 24,440千円 (直接経費: 18,800千円、間接経費: 5,640千円)
• キーワード: ASK1 / MAPキナーゼ / アポトーシス / ストレス / カルシウム / 自然免疫 / ASKファミリー / ASK2

研究概要

本研究計画は、ASKファミリーキナーゼ系を介したストレス応答の分子機構の解明を軸として「量の差を質の違いへ」という細胞内情報処理システムの作動機序を明らかするために、物理化学的ストレスによるASKファミリー活性化機構の詳細の解明を中心に研究を行なった。具体的には、1)酸化ストレスならびに小胞体ストレスによるASK1活性化機構の詳細の解明、2)ASK1活性化の量的、時間的モニター法の開発と活性化ストイキオメトリーの測定、3)ASK1阻害低分子ならびに活性化低分子の探索、4)ASKファミリー分子群の活性制御機構の解明、5)ASKファミリー分子群のノックアウトマウスの樹立、6)ASK1の欠失が遺伝子発現ならびにタンパク修飾に与える影響の解析とその細胞運命変化への意味付け等に挑戦し、ASKファミリーの下流で働く分子群の活性化持続時間の違いが様々な細胞応答における質の違いを産み出す機構として働いていることを突き止めた。以上、本研究成果として得られたこれらの学術的成果は、ASKファミリーを介したストレス応答におけるシグナル伝達機構の解明に基づく薬剤開発が、革新的神経変性疾患治療薬ならびに抗炎症薬の開発に繋がる可能性を示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] ROS-dependent activation of the TRAF6-ASK1-p38 pathway is selectively required for TLR-4 mediated innate immunity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa, A. et al.
  • 雑誌名: Nat. Immunol. 6 ページ: 587-592
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Recruitment of TRAF family proteins to the ASK1 signalosome is essential for oxidative stress-induced cell death. (2005)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, T. et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 280 ページ: 37033-37040
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interaction of DJ-1 with Daxx inhibits ASK1 activity and cell death. (2005)
  • 著者名/発表者名: Junn, E. et al.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102 ページ: 9691-9696
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enhanced TNF-α induced apoptosis in fanconi anemia type C deficient cells in dependent on Apoptosis Signal-regulating Kinase 1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bijangi-Vishehsaraei, K. et al.
  • 雑誌名: Blood 106 ページ: 4124-4130
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Amyloid β induces neuronal cell death through ROS-mediated ASK1 activation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki, H. et al.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 12 ページ: 19-24
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Fatty acids liberated from low density lipoprotein trigger endothelial apoptosis via mitogen activated protein kinases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Dersch, K. et al.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 12 ページ: 1107-1114
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ROS-dependent activation of the TRAF6-ASK1-p38 pathway is selectively required for TLR-4 mediated innate immunity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa, A. et al.
  • 雑誌名: Nat.Immunol. 6 ページ: 587-592
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Recruitment of TRAF family proteins to the ASK1 signalosome is essential for oxidative stress-induced cell death. (2005)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, T. et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 37033-37040
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interaction of DJ-1 with Daxx inhibits ASK1 activity and cell death. (2005)
  • 著者名/発表者名: Junn, E. et al.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 102 ページ: 9691-9696
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhanced TNF-α induced apoptosis in fanconi anemia type C deficient cells is dependent on Apoptosis Signal-regulating Kinase 1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bijangi-Vishehsaraei, K. et al.
  • 雑誌名: Blood 106 ページ: 4124-4130
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Amyloid (β induces neuronal cell death through ROS-mediated ASK1 activation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki, H. et al.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 12 ページ: 19-24
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhanced TNF-□ induced apoptosis in fanconi anemia type C deficient cells is dependent on Apoptosis Signal-regulating Kinase 1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bijangi-Vishehsaraei, K. et al.
  • 雑誌名: Blood 106 ページ: 4124-4130
• [雑誌論文] Involvement of ASK1 in Ca^2;-induced p38 MAP kinase activation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K. et al.
  • 雑誌名: EMBO rep. 5 ページ: 161-166
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of mammalian target of rapemycin activates Apoptosis Signal-Regulation Kinase 1 signaling by suppressing protein phosphatase 5 activity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Huang, S. et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 279 ページ: 36490-36496
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Survival and apoptosis signals in ER stress : the role of protein kinases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki, H. et al.
  • 雑誌名: J. Chem. Neuroanat. 28 ページ: 93-100
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Possible novel therapy for diabetes with cell-permeable JNK-inhibitory peptide. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki, H. et al.
  • 雑誌名: Nat. Med. 10 ページ: 1128-1132
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of ASK1 in Ca^<2+>-induced p38 MAP kinase activation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K. et al.
  • 雑誌名: EMBO rep. 5 ページ: 161-166
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of Mammalian Target of Rapamycin Activates Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 Signaling by Suppressing Protein Phosphatase 5 Activity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Huang, S. et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 36490-36496
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Survival and apoptosis signals in ER stress : the role of protein kinases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki, H. et al.
  • 雑誌名: J.Chem.Neuroanat. 28 ページ: 93-100
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Possible novel therapy for diabetes with cell-permeable JNK-inhibitory peptide. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kaneto, H. et al.
  • 雑誌名: Nat.Med. 10 ページ: 1128-1132
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of Mammalian Target of Rapamycin Activates Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 Singnaling by Suppressing Protein Phosphatase 5 Activity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Huang, S. et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 36490-36496
• [雑誌論文] Possible novel therapy for diabetes with cell-permeable JNK-inhibitor peptide. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kaneto, H. et al.
  • 雑誌名: Nat.Med. 10 ページ: 1128-1132
• [雑誌論文] Calcium signaling via voltage-dependent L-type Ca^<2+> chanels. (2004)
  • 著者名/発表者名: Naguro, I. et al.
  • 雑誌名: Signal Transduction 4 ページ: 195-205
• [雑誌論文] Sustained activation of the JNK cascade and rapamycin-induced apoptosis are suppressed by p53/p21^Cip1 (2003)
  • 著者名/発表者名: Huang, H. et al.
  • 雑誌名: Mol. Cell 11 ページ: 1491-1501
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Roles of MAPKKK ASK1 in Stress-Induced Cell Death. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K. et al.
  • 雑誌名: Cell Struct Funct. 28 ページ: 23-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of a novel antiapoptotic protein that antagonizes ASK1 and CAD activities. (2003)
  • 著者名/発表者名: Cho, S.-G.et al.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 163 ページ: 71-81
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Essential role of E2-25K/Hip-2 in mediating amyloid-beta neurotoxicity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Song, S. et al.
  • 雑誌名: Mol. Cell 12 ページ: 553-563
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Targeted deletion of apoptosis signal-regulating kinase 1 attenuates left ventricular remodeling. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, O. et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 100 ページ: 15883-15888
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sustained activation of the JNK cascade and rapamycin-induced apoptosis are suppressed by p53/p21^<Cipl>. (2003)
  • 著者名/発表者名: Huang, H. et al.
  • 雑誌名: Mol. Cell 11 ページ: 1491-1501
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Roles of MAPKKK ASK1 in Stress-Induced Cell Death. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takeda K. et al.
  • 雑誌名: Cell Struct.Funct. 28 ページ: 23-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of a novel antiapoptotic protein that antagonizes ASK1 and CAD activities. (2003)
  • 著者名/発表者名: Cho, S.-G et al.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 163 ページ: 71-81
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Targeted deletion of apoptosis signal-regulating kinase 1 attenuates left ventricular remodeling. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, O. et al.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100 ページ: 15883-15888
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Physiological roles of ASK1-mediated signal transduction in oxidative stress- and endoplasmic reticulum stress- induced apoptosis : advanced findings from ASK1 knockout mice. (2002)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa, A. et al.
  • 雑誌名: Antioxidants and Redox Signal 4 ページ: 415-425
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ASK1 is essential for endoplasmic reticulum stress-induced neuronal cell death triggered by expanded polyglutamine repeats. (2002)
  • 著者名/発表者名: Nishitoh, H. et al.
  • 雑誌名: Genes Dev. 16 ページ: 1345-1355
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Phosphorylation-dependent scaffolding role of JSAP1/JIP3 in the ASK1-JNK signaling pathway : a new mode of regulation of the MAP kinase cascade. (2002)
  • 著者名/発表者名: Matsuura, H. et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 277 ページ: 40703-40709
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Phosphorylation and Inactivation of Mc1-1 by c-Jun N-terminal Kinase (JNK) in response to oxidative stress. (2002)
  • 著者名/発表者名: Inoshita, S. et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 277 ページ: 43730-43734
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neuronal p38 MAPK signalling : an emerging regulator of cell fate and function in the nervous system. (2002)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K. et al.
  • 雑誌名: Genes Cells 7 ページ: 1099-1111
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reaper-mediated inhibition of DIAP1-induced DTRAF1 degradation results in activation of JNK in Drosophila. (2002)
  • 著者名/発表者名: Karanaga, E. et al.
  • 雑誌名: Nat. Cell Biol. 4 ページ: 705-710
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Physiological roles of ASK1-mediated signal transduction in oxidative stress- and endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis : advanced findings from ASK1 knockout mice. (2002)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa, A. et al.
  • 雑誌名: Antioxid. Redox Signal 4 ページ: 415-425
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Phosphorylation-dependent scaffolding role of JSAP1/JIP3 in the ASK1-JNK signaling pathway : a new mode of regulation of the MAP kinase cascade. (2002)
  • 著者名/発表者名: Matsuura, H. et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 277 ページ: 40703-40709
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Phosphorylation and Inactivation of Mcl-1 by c-Jun N-terminal Kinase (JNK) in response to oxidative stress. (2002)
  • 著者名/発表者名: Inoshita, S. et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 277 ページ: 43730-43734
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neuronal p38 MAPK signaling : an emerging regulator of cell fate and function in the nervous system. (2002)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K., Ichijo, H.
  • 雑誌名: Genes Cells (review article) 7 ページ: 1099-1111
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reaper-mediated inhibition of DIAP1-induced DTRAF1 degradation results in activation of JNK in Drosophila. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kuranaga, E. et al.
  • 雑誌名: Nat. Cell Biol. 4 ページ: 705-710
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] HIV-1 nef inhibits ASK1-dependent death signalingprobiding a potential mechanism for protecting the infected host cell. (2001)
  • 著者名/発表者名: Geleziunas, R et al.
  • 雑誌名: Nature 410 ページ: 834-838
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Negative feedback regulation of ASK1 by protein phophatase 5 (PP5) in respones to oxidative stress. (2001)
  • 著者名/発表者名: Morita, K et al.
  • 雑誌名: EMBO J. 20 ページ: 6028-6036
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ASK1 is required for sustained activations of JNK/p38 MAP kinases and apoptosis. (2001)
  • 著者名/発表者名: Tobiume, K. et al.
  • 雑誌名: EMBO rep. 2 ページ: 222-228
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] HIV-1 nef inhibits ASK1-dependent death signaling providing a potential mechanism for protecting the infected host cell. (2001)
  • 著者名/発表者名: Geleziunas, R. et al.
  • 雑誌名: Nature 410 ページ: 834-838
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Negative feedback regulation of ASK1 by protein phophatase 5 (PP5) in response to oxidative stress. (2001)
  • 著者名/発表者名: Morita, K. et al.
  • 雑誌名: EMBO J. 20 ページ: 6028-6036
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Signal Transduction by Reactive Oxygen and Nitrogen Species : Pathways and Chemical Principles (2003)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa, A. at al.
  • 総ページ数: 411
  • 出版者: Forman, H. J., Fukuto, J. and Torres, M. (Kluwer Academic Publishers)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Signal Transduction by Reactive Oxygen and Nitrogen Species : Pathways and Chemical Principles (ed. by Forman, H.J., Fukuto, J. and Torres, M.) (2003)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa, A. at al.
  • 総ページ数: 411
  • 出版者: Kluwer Academic Publishers
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [産業財産権] 新規MAPキナーゼ キナーゼキナーゼ(MAPKKK) (2005)
  • 発明者名: 一條秀憲
  • 権利者名: 東京大学
  • 出願年月日: 2005-11-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Huang, H. et al.: "Sustained activation of the JNK cascade and rapamycin-induced apoptosis are suppressed by p53/p21^<Cip1>"Mol.Cell. 11. 1491-1501 (2003)
• [文献書誌] Takeda, K. et al.: "Roles of MAPKKK ASK1 in Stress-Induced Cell Death."Cell Struct Funct.. 28. 23-29 (2003)
• [文献書誌] Cho, S.-G.et al.: "Identification of a novel antiapoptotic protein that antagonizes ASK1 and CAD activities."J.Cell Biol.. 163. 553-563 (2003)
• [文献書誌] Song, S. et al.: "Essential role of E2-25K/Hip-2 in mediating amyloid-beta neurotoxicity."Mol.Cell. 12. 553-563 (2003)
• [文献書誌] Yamaguchi, O. et al.: "Targeted deletion of apoptosis signal-regulating kinase 1 attenuates left ventricular remodeling."Proc Natl Acad Sci U S A. 100. 15883-15888 (2003)
• [文献書誌] Takeda, K. et al.: "Involvement of ASK1 in Ca^<2+>-induced p38 MAP kinase activation."EMBO rep.. 5. 161-166 (2004)
• [文献書誌] Matsuzawa, A. et al.: "Signal Transduction by Reactive Oxygen and Nitrogen Species : Pathways and Chemical Principles"Forman, H.J., Fukuto, J. and Torres, M.(Kluwer Academic Publishers). 411 (2003)
• [文献書誌] Matsuzawa A. et al.: "Physiological roles of ASK1-mediated signal transduction in oxidative stress-and endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis : Advanced findings from ASK1 knockout mice"Antioxidants and Redox Signal. 4. 415-425 (2002)
• [文献書誌] Nishitoh H. et al.: "ASK1 is essential for endoplasmic reticulum stress-induced neuronal cell death triggered by expanded polyglutamine repeats"Genes Dev.. 16. 1345-1355 (2002)
• [文献書誌] Matsuura H. et al.: "Phosphorylation-dependent scaffolding role of JSAP1/JIP3 in the ASK1-JNK signaling pathway : a new mode of regulation of the MAP kinase cascade"J. Biol. Chem.. 277. 40703-40709 (2002)
• [文献書誌] Inoshita S. et al.: "Phosphorylation and Inactivation of Mcl-1 by c-Jun N-terminal Kinase (JNK) in response to oxidative stress"J. Biol. Chem.. 277. 43730-43734 (2002)
• [文献書誌] Takeda K. et al.: "Neuronal p38 MAPK signalling : an emerging regulator of cell fate and function in the nervous system"Genes Cells. 7. 1099-1111 (2002)
• [文献書誌] Kuranaga E. et al.: "Reaper-mediated inhibition of DIAP1-induced DTRAF1 degradation results in activation of JNK in Drosophila"Nat. Cell Biol.. 4. 705-710 (2002)
• [文献書誌] Geleziunas, R. et al.: "HIV-1 nef inhibits ASK1-dependent death signalingproviding a potential mechanism for protecting the infected host cell"Nature. 410. 834-838 (2001)
• [文献書誌] Morita, K et al.: "Negative feedback regulation of ASK1 by protein phophatase 5 (PP5) in response to oxidative stress"EMBO J.. 20. 6028-6036 (2001)
• [文献書誌] Tobiume, K. et al.: "ASK1 is required for sustained activations of JNK/p38 MAP kinases and apoptosis"EMBO reports. 2. 222-228 (2001)
• [文献書誌] Sawada, Y. et al.: "Rapi is involved in cell stretching modulation of p38 but not ERK or JNK MAP kinase"J.Cell Sci.. 114. 1221-1227 (2001)
• [文献書誌] Sayama, K. et al.: "Apoptosis signal regulating kinase 1 (ASK1) is an intracellular inducer of keratinocyte differentiation"J.Biol.Chem.. 276. 999-1004 (2001)
• [文献書誌] Cho, S.-G. et al.: "Glutathione s-transferase mu modulates the stress-activated signals by suppressing apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK 1)"J.Biol.Chem.. 276. 12749-12755 (2001)