血管炎発症モデルにおけるCX3C-ケモカイン,Fractalkineの関与

• 研究課題/領域番号: 13877075
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 内科学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 梅原 久範 京都大学, 医学研究科, 助教授 (70247881)
• 研究分担者: 今井 俊夫 京都大学, カン研究所, 所長 ; 三森 恒世 (三森 経世) 京都大学, 医学研究科, 教授 (10157589) ; 堂前 尚親 大阪歯科大学, 歯学部, 教授 (60115889)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円); 2002年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2001年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
• キーワード: 血管炎 / fractalkine / モデルマウス / ケモカイン / 血管内皮細胞

研究概要

Fractalkineは活性化血管内皮細胞上に発現する膜型ケモカインである.我々はfractalkine receptor (CX3CR1)を世界に先駆けて同定し,CD14+単球,CD16+NK細胞,CD8+T細胞上に発現していること,およびfractalkineが従来のケモカインと異なり接着分子として作用することを報告した(Imai, Cell91:521-530,1997).咋年度に引き続き,LPS投与によるマウス血管炎モデルあるいはMRL/lprマウスにおける抗fractalkine抗体による血管炎予防効果の検討を行った.単球やNK細胞と血管内皮細胞との接着や内皮傷害の基礎的検討により,1)可溶型fractalkineは単球のfibonectinやICAM-1に対する接着をも増強した.2)fractalkine遺伝子導入したECV細胞株を用いた検討より,細胞膜上に発現したfractalkineが有意に単球やNK細胞の接着を増強した.3)fractalkineは濃度依存性にNK細胞の抗腫瘍細胞殺傷能を増強し,fractalkine発現ECV細胞やヒト胎児血管内皮細胞を著明に傷害した.4.マウス腹腔内にLPSを500μg投与すると,ほぼ前例がエンドトキシンショックと全身臓器の血管炎を発症し死亡するが,抗fractalkine抗体を24時間前およびLPSと同時に腹腔内投与すると,70%のマウスが生存した.これらの結果は,炎症に伴い産生されたサイトカインにより活性化した血管内皮細胞がfractalkineを発現し,単球やNK細胞の接着を誘導し血管炎を誘導していることを示している.抗fractalkine抗体は,この作用を抑制し,血管炎発症を阻止しうる可能性を強く示唆している.

研究成果

• [文献書誌] Umehara, H: "Role for adapter proteins in costimulatory signals of CD2 and IL-2 on NK cell activation"Mol.Immunol.. 38. 587-596 (2002)
• [文献書誌] Tanaka, Y: "H-Ras/Mitogen-activated protein kinase pathway inhibits integrin-mediated adhesion and induces apoptosis in osteoblasts"J.Biol.Chem.. 277. 21446-21452 (2002)
• [文献書誌] Nishimura, M.: "Dualfunctions of fractalkine/CX3CR1 in trafficking of circulating cytotoxic effector lymphocytes that are defined by CX3CR1"J.Immunol.. 168. 6173-6180 (2002)
• [文献書誌] Kondo, T.: "Vesnarinone causes oxidative damage by inhibiting catalase function through ceramide action in myeloid cell apoptosis"Mol.Pharm.. 61. 620-627 (2002)
• [文献書誌] Kondo, T.: "Control of ceramide-induced apoptosis by IGF-1 : involvement of PI-3 kinase, caspase-3 and catalase"Cell Death Differnt. 9. 682-692 (2002)
• [文献書誌] Kawase, M.: "Increase of ceramide in adriamycin-induced HL-60 cell apoptosis : detection by a novel anti-ceramide antibody"BBA. 1584. 104-114 (2002)
• [文献書誌] Umehara, H.: "Fractalkine and vascular injury"Trends Immunol.. 22. 602-607 (2001)
• [文献書誌] Umehara. H.: "Fractalkine, a CX3C-chemokine, functions predominantly as an adhesion molecule in monocytic cell line THP-1"Immunol. Cell Biol.. 79. 298-302 (2001)
• [文献書誌] Umehara, H.: "The role of fractalkine in leukocyte adhesion and migration, and vascular injury"Drug News & Perspectives. 14. 460-464 (2001)
• [文献書誌] Umehara, H.: "Role for adapter proteins in costimulatory signals of CD2 and IL-2 on NK cell activation"Mol. Immunol.. 38. 587-596 (2001)
• [文献書誌] 梅原久範: "フラクタルカインの基礎と臨床"臨床免疫. 35. 353-359 (2001)
• [文献書誌] 梅原久範: "フラクタルカイン"臨床検査. 45. 73-76 (2001)