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不全心筋細胞内Ca過負荷に対するβ遮断薬の効果に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 13877107
研究種目

萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 循環器内科学
研究機関山口大学

研究代表者

松崎 益徳  山口大学, 医学部, 教授 (60116754)

研究分担者 大草 知子  山口大学, 医学部, 助手 (00294629)
矢野 雅文  山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90294628)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
2002年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2001年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
キーワード心不全 / 筋小胞体 / リアノジン受容体 / FK506結合蛋白 / β遮断薬 / Ca放出能
研究概要

最近、我々は、心不全時には筋小胞体(SR)のCa^<2+>放出チャネルであるリアノジン受容体(RyR)から、その調節蛋白FKBP12.6が解離することにより、RyRから異常なCa^<2+> leakが生じ、収縮、拡張障害を惹起しうることを報告した(Yano et. al. Cirsulation 102:2131-2136,2000)。また心不全時にFKBPがRyRから解離する機序として、最近Marxら(Marx SO, et al. Cell 101:365-376,2000)により、交感神経過緊張→beta受容体の刺激過多→[cAMP依存性蛋白キナーゼ(PKA)による]RyRの過リン酸化という経路が明らかにされた。このRyRからの異常なCa^<2+> leakを抑制すれば、心不全時の拡張期の細胞内Ca^<2+> overloadを防止し、収縮、拡張不全を改善することが予想される。この点に関し、我々はβ遮断薬が上述のRyRからの異常なCa^<2+> leakを抑制するか?またその結果、心機能を改善し心不全発現を抑制するかについて検討した。
ビーグル犬を用いて、4週間の高頻度右室ペーシング(250/分)により心不全モデルを作成、ペーシング開始直後よりpropranololを4週間慢性投与し左室圧、左室内径を測定、薬剤非投与群と比較検討した。薬剤非投与群に比し、薬剤投与群では左室拡張期圧-内径関係の右方シフトを抑制し(左室リモデリング抑制)、左室圧最大dP/dtを増加(収縮性改善)、左室拡張期圧降下の時定数Tauを短縮させた(弛緩能改善)。さらに薬剤投与群ではRyRの構造変化(site-directed fluorescent labeling法により測定)を是正し、心筋筋小胞体からの異常なCa^<2+> leakをほぼ完全に抑制した。またFKBP12.6とRyRの結合比率(正常1:3.6,不全心1:1.1)は有意に増加した(propranolol投与群;1:2.4)。さらにpropranolol投与群では、薬剤非投与群でみられたRyRの過リン酸化が著明に抑制されていた。以上の結果はpropranololがFKBP12.6-RyR連関障害を是正し、RyRからの異常なCa^<2+> leakを抑制しすることにより心不全の発現を著明に抑制することを示すものである。

報告書

(2件)
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (4件)

  • [文献書誌] Masahiro Doi: "Propranolol prevents the development of heart failure by restoring FKBP 12.6-mediated stabilization of ryanodine receptor"Circulation. 105. 1374-1379 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Masafumi Yano: "FKBP12.6-mediated stabilization of calcium-release channel (ryanodine receptor)as a novel therapeutic strategy against heart failure"Circulation. 107. 477-484 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Masateru Kohno: "A new cardioprotective agent, JTV519, improves defective channel gating of ryanodine receptor in heart failure"American Journal of Physiology. 284. 1035-1042 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Masahiro Doi: "Propranolol prevents the development of heart failure by restoring FKBP12.6-mediated stabilization of ryanodine receptor."Circulation. (in press). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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