CBPによる脂肪細胞分化・肥大化及びインスリン感受性の調節メカニズム

• 研究課題/領域番号: 13877175
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (30185889)
• 研究分担者: 山内 敏正 東京大学, 医学部附属病院, 医員 ; 戸辺 一之 (戸部 一之) 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (30251242)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円); 2002年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2001年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
• キーワード: 転写共役因子 / 脂肪細胞 / 分化 / PPAR / 肥満 / 糖尿病 / アディポネクチン / レプチン / PPARγ / 肥大脂肪細胞 / インスリン抵抗性 / レプチン感受性 / 組織内中性脂肪含量 / 脂肪酸燃焼 / 脂肪萎縮

研究概要

肥満・抗糖尿病の表現型を呈することを報告した。本年度、PPRγを含めた種々の転写因子の共役因子CBP(CREBb inding Protein)のヘテロ欠損マウスがPPARγヘテロ欠損マウスに比し、より顕著な抗肥満、抗糖尿病の表現型を呈することを見い出した。本マウスで認められるエネルギー消費とインスリン感受性の増加は、レプチン感受性の亢進と、アディポネクチンの増加と相関した。(Nature Genetics 30,221,2002)。このアディポネクチンの抗糖尿病作用機構として急性にはAMPキナーゼを、慢性にはPPARαを活性化し、脂肪酸燃焼などを促進して、組織内中性脂肪含量を低下させて、インスリン抵抗性を改善させていることを見い出した(Nature Medicine 8:1288,2002; J.Biol.Chem. 278:2461,2003)。さらにこのアディポネクチン過剰発現がSRAやTNFαの抑制を介して動脈硬化を抑制することを示した(J.Biol.Chem. 278:2461,2003)。さらに野生型と異なり、このCBPヘテロ欠損マウスではレプチン欠損によっても肥満は認められず、血糖上昇も部分的であることを見い出した。アディポネクチン発現ob/obマウスでも肥満の改善は認められず、血糖低下も部分的であった。これらのことより、CBPによる体重・糖代謝調節経路にはPPARγ/レプチン/アディポネクチン非依存性経路も存在し、それらの同定は新規の抗肥満・抗糖尿病薬開発につながり重要であることが示唆された(投稿準備中)。

研究成果

• [文献書誌] Yamauchi T, et al.: "Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and apoE deficient mice from atherosclerosis"J.Biol.Chem.. 278. 2461-2468 (2003)
• [文献書誌] Yamauchi T, et al.: "Increased insulin sensitivity despite lipodystrophy in Crebbp heterozygous mice.signalling"Nature Genetics. 30. 221-226 (2002)
• [文献書誌] Yamauchi T, et al.: "Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase"Nature Medicine. 8. 1288-1295 (2002)
• [文献書誌] Kubota N, et al.: "Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation"J.Biol.Chem.. 277. 25863-25866 (2002)
• [文献書誌] Hara, K, et al.: "A genetic variation in the PGC-1 gene may confer insulin resistance and susceptibility to type II diabetes"Diabetologia. 45. 740-743 (2002)
• [文献書誌] Hara K, et al.: "Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with an increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population"Diabetes. 51. 536-540 (2002)
• [文献書誌] 山内敏正, 門脇 孝: "エネルギー代謝におけるCBP/p300の役割"分子心血管病. 3-6号. (2002)
• [文献書誌] Colombo, C, et al.: "Transplantation of adipose tissue lacking leptin is unable to reverse the metabolic abnormalities associated with lipoatrophy"Diabetes. 51. 2727-2733 (2002)
• [文献書誌] Vasseur, F, et al.: "Single-nucleotide polymorphism haplotypes in the both proximal promoter and exon 3 of the APM1 gene modulate adipocyte-secreted adiponectin hormone levels and contribute to the genetic risk for type 2 diabetes in French Caucasians"Human Molecular Genetics. 11. 2607-2614 (2002)
• [文献書誌] Asakawa M, et al.: "Peroxisome proliferator-activated receptor gamma plays a critical role in inhibition of cardiac hypertrophy in vitro and in vivo"Circulation. (2003)
• [文献書誌] Suzawa, M, et al.: "Cytokines suppress adipogenesis and PPAR-gamma function through the TAK1/TAB1/NIK cascade"Nature Cell Biology published on line on Feb 24. 105. 1240-1246 (2002)
• [文献書誌] Katayama K, et al.: "A novel PPARγ-gene therapy for inflammatory bowel disease (IBD) : therapeutic application of PPARγ to control inflammation"Gastroenterology. (in press). (2003)
• [文献書誌] Katayama K, et al.: "A novel PPARg-gene therapy to control inflammation associated with inflammatorooy bowel disease in a murine model"Gastroenterology. (in press). (2003)
• [文献書誌] 山内敏正, 窪田直人, 寺内康夫, 門脇 孝: "遺伝子改変動物"内科. (2002)
• [文献書誌] Yamauchi, T., et al.: "Increased insulin sensitivity despite lipodystrophy in Crebbp heterozygous mice"Nature Genetics. 30. 221-226 (2002)
• [文献書誌] Hara, K., et al.: "Genetic variation in the gene encoding adeponectin is associated with increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population"Diabetes. 51. 536-540 (2002)
• [文献書誌] Yamauchi, T., et al.: "The central role of PPARγ in the regulation of insulin sensitivity"J. Chin. Invest. 108. 1001-1013 (2001)
• [文献書誌] Yamauchi, T., et al.: "The mechanisms by which both heterozygous PPARγ deficiency and PPARγ agonist improve insulin resistance"J. Boil. Chem.. 276. 41245-41254 (2001)
• [文献書誌] Yamauchi, T., et al.: "The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity"Nature Medicine. 7. 941-946 (2001)
• [文献書誌] Eto, K., et al.: "Phosphatidylinositol 3-kinase suppresses glucose-stimulated insulin secretion by affecting post-cytosolic [(Ca2+)] elevation signals"Diabetes. 51. 87-97 (2002)
• [文献書誌] Tobe, K., et al.: "Increased Expression of SREBP-1 gene in IRS-2(-/-)mice liver"J. Boil. Chem.. 276. 38337-38340 (2001)
• [文献書誌] Miki, H., et al.: "Essential roles of IRS-1 and IRS-2 in adipocyte differentiation"Mol. Cell. Biol.. 21. 2521-2531 (2001)