小胞体ストレス応答による生理機能制御

• 研究課題/領域番号: 13J00677
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 分子生物学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 浅田 梨絵 広島大学, 医歯薬保健学研究院, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,960千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
• キーワード: 小胞体ストレス応答 / 細胞内情報伝達機構 / 発生・分化 / 小胞体ストレス / OASIS / 大腸炎 / 褐色脂肪細胞 / BBF2H7

研究実績の概要

本研究課題では、生理機能制御における小胞体ストレス応答の役割の解明を目指している。これまで当初の計画であった「小胞体ストレス緩和によるDSS誘導性大腸炎の病態抑制」や「大腸炎病態形成における小胞体ストレストランスデューサーOASISの役割」の解析について予定以上の進展があった。そのため、今年度は並行して解析を行ってきた「褐色脂肪細胞の分化・活性化における小胞体ストレス応答の役割」についての解析を精力的に行い、以下のことを明らかにした。1）寒冷暴露やノルアドレナリン刺激によって熱産生遺伝子Ucp1の転写が誘導されて褐色脂肪細胞が活性化する際に、小胞体ストレス応答経路の一つであるIRE1α-XBP1経路の特異的な活性化が検出された。化合物を用いてIRE1α-XBP1経路を遮断すると、Ucp1の発現増加が有意に抑制された。しかし、小胞体ストレスによってIRE1α-XBP1経路を活性化させても、Ucp1は転写誘導されなかった。ノルアドレナリンを受容すると細胞内ではPKAが活性化するが、PKAをH89により阻害するとUcp1の転写誘導及びIRE1α-XBP1経路の活性化が共に有意に抑制された。以上より、小胞体ストレス非依存的かつPKA依存的に活性化するIRE1α-XBP1経路が褐色脂肪細胞のUcp1転写を誘導する主要経路の一つであることが明らかとなった。2）小胞体ストレストランスデューサーBBF2H7を欠損したマウスでは、褐色脂肪細胞の細胞質中にグリコーゲンが大量に蓄積し、胎生期から褐色脂肪組織が腫大化することがわかった。また、間葉系幹細胞を用いた解析から、BBF2H7が初期分化過程で抑制的に機能していることが明らかとなった。今後、BBF2H7の詳細な機能を明らかにすべく引き続き解析を進めていきたい。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Luman is involved in osteoclastogenesis through the regulation of DC-STAMP expression, stability and localization. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanemoto S, Kobayashi Y, Yamashita T, Miyamoto T, Cui M, Asada R, Cui X, Hino K, Kaneko M, Takai T, Matsuhisa K, Takahashi N, Imaizumi K.
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 128 ページ: 4353-4365
  • DOI: 10.1242/jcs.176057
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IRE1a-XBP1 is a novel branch in the transcriptional regulation of Ucp1 in brown adipocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asada R, Kanemoto S, Matsuhisa K, Hino K, Cui M, Cui X, Kaneko M, Imaizumi K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 16580-16580
  • DOI: 10.1038/srep16580
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] OASIS modulates hypoxia pathway activity to regulate bone angiogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Min Cui, Soshi Kanemoto, Xiang Cui, Masayuki Kaneko, Rie Asada, Koji Matsuhisa, Keiji Tanimoto, Yuki Yoshimoto, Chisa Shukunami, Kazunori Imaizumi.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 16455-16455
  • DOI: 10.1038/srep16455
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Promotion of cancer cell proliferation by cleaved and secreted luminal domains of ER stress transducer BBF2H7. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto H, Matsuhisa K, Saito A, Kanemoto S, Asada R, Hino K, Takai T, Cui M, Cui X, Kaneko M, Arihiro K, Sugiyama K, Kurisu K, Matsubara A, Imaizumi K.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 10 号: 5 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0125982
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Master Regulator for Chondrogenesis, Sox9, Regulates Transcriptional Activation of the ER Stress Transducer BBF2H7/CREB3L2 in Chondrocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hino K, Saito A, Kido M, Kanemoto S, Asada R, Takai T, Cui M, Cui X, Imaizumi K.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 289 号: 20 ページ: 13810-13820
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.543322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased Susceptibility to Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis in the Endoplasmic Reticulum Stress Transducer OASIS Deficient Mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hino K, Saito A, Asada R, Kanemoto S, Imaizumi K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9 号: 2 ページ: e88048-e88048
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chondrocyte Proliferation Regulated by Secreted Luminal Domain of ER Stress Transducer BBF2H7/CREB3L2. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Kanemoto S, Zhang Y, Asada R, Hino K, Imaizumi K.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 53 号: 1 ページ: 127-139
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.11.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptional Regulation of VEGFA by the Endoplasmic Reticulum Stress Transducer OASIS in ARPE-19 Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyagi H, Kanemoto S, Saito A, Asada R, Iwamoto H, Izumi S, Kido M, Gomi F, Nishida K, Kiuchi Y, Imaizumi K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 8 号: 1 ページ: 55155-55155
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0055155
  • 査読あり
• [学会発表] IRE1α-XBP1経路による褐色脂肪細胞の熱産生遺伝子Ucp1の発現制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅田梨絵、今泉和則
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] 褐色脂肪細胞における小胞体ストレス応答の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅田梨絵、今泉和則
  • 学会等名: 第10回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 兵庫県淡路市
  • 年月日: 2015-11-30
• [学会発表] 小胞体ストレス応答による褐色脂肪細胞の機能調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅田梨絵、今泉和則
  • 学会等名: 第56回日本生化学会・中国・四国支部例会
  • 発表場所: 島根県松江市
  • 年月日: 2015-05-30
• [学会発表] 褐色脂肪細胞活性化及び細胞分化における小胞体ストレス応答の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅田梨絵 今泉和則
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] 褐色脂肪組織における小胞体ストレスセンサーBBF2H7の働き (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅田梨絵 今泉和則
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 褐色脂肪細胞の分化における小胞体膜転写因子BBF2H7の役割.褐色脂肪組織における小胞体ストレスセンサーBBF2H7の働き (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅田梨絵 今泉和則
  • 学会等名: 第9回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 徳島大学
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-05
• [学会発表] Increased sensitivity to DSS-induced colitis in the endoplasmic reticulum stress transducer OASIS deficient mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hino K, Saito A, Asada R, Imaizumi K.
  • 学会等名: Experimental Biology 2014
  • 発表場所: サンディエゴ（アメリカ合衆国） コンベンションセンター
  • 年月日: 2014-04-26 – 2014-04-30
• [学会発表] 小胞体ストレスセンサーOASIS欠損マウスにおける薬剤誘発性大腸炎に対する感受性. (2013)
  • 著者名/発表者名: 日野健太、浅田梨絵、今泉和則
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-09-11
• [学会発表] 小胞体ストレスセンサーOASIS欠損マウスにおける薬剤誘発性大腸炎に対する感受性. (2013)
  • 著者名/発表者名: 日野健太、浅田梨絵、今泉和則
  • 学会等名: 第54回日本生化学会中国・四国支部例会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2013-06-01
• [学会発表] Chondrocyte proliferation controlled by seereted partial fragments of endoplasmic reticulum stress transducer BBF2H7. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Asada R, Iwamoto H, Izumi S, Kanemoto S, Imaizumi K
  • 学会等名: IBMS-JSBMR 2013
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2013-05-31
• [学会発表] The Role of Endoplasmic Reticulum Stress Transducer OASIS in Differentiation of Goblet Cells in the Large Intestine. (2013)
  • 著者名/発表者名: Asada R, Imaizumi K.
  • 学会等名: ASBMB Special Symposia Series
  • 発表場所: Virginia, U.S.A
  • 年月日: 2013-05-03
• [学会発表] Seereted Partial Fragments of ER Stress Ttansducer BBF2H7 Promote Proliferation of Neighboring Cells via Activation of Hedgehog Signaling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Asada R, Iwamoto H, Izumi S, Kanemoto S, Zhang Y, Kamon M, Imaizumi K.
  • 学会等名: ASBMB Special Symposia Series
  • 発表場所: Virginia, U.S.A
  • 年月日: 2013-05-03
• [備考] エネルギー代謝を司る褐色脂肪細胞の働きを調節する新規経路の発見～肥満治療へ新しい可能性～
  • URL: http://www.hiroshima-u.ac.jp/top/koho_press/press/h2701-12/p_yi1ol3.html