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Hippo pathwayを標的とした白血病幹細胞根絶治療の開発

研究課題

研究課題/領域番号 13J02699
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 血液内科学
研究機関東京大学

研究代表者

遠矢 嵩  東京大学, 医学部附属病院, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2013
研究課題ステータス 完了 (2013年度)
配分額 *注記
1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2013年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
キーワード急性骨髄性白血病 / Hippo pathway / MLL融合遺伝子
研究概要

Hippo pathwayは上皮性腫瘍の増殖やES細胞等の幹細胞における自己複製に重要な役割を持つが、造血器腫瘍においては不明な点が多い。既報の急性骨髄性白血病(MLL白血病マウスモデル)の網羅的遺伝子発現データ(Wang et al. Science 2010)を参照し、白血病幹細胞が豊富なL-GMP分画におけるHippo pathwayの活性を調べたところ、正常マウスのGMP分画に比べて有意にHippo pathway構成因子の遺伝子発現が変化していた。
マウスc-kit陽性骨髄細胞にYapまたはTazを強制発現させてコロニーアッセイを行ったが、コロニー数の明らかな変化や不死化は生じなかった。MLL-ENL融合遺伝子を発現させて不死化したマウス骨髄細胞に対してYapまたはTazをノックダウンしコロニーアッセイを行ったところ、コントロールに比べてコロニー数が減少した。E2A/HLF遺伝子を持つ不死化細胞では同様の変化は認めなかった。また、マウスMLL-ENL白血病細胞からL-GMP分画を単離し、Yapのノックダウンベクターを感染させた上でレシピエントマウスに移植したところ、YapをノックダウンしたL-GMPを移植したマウスではコントロールに比べて生存期間が延長する傾向を認め、MLL白血病幹細胞においてYapのノックダウンはLeukemia initiating capacityに重大な影響を与えると考えられた。
正常の骨髄細胞に対する影響を検討する目的で、マウスc-kit陽性骨髄細胞にYapのノックダウンvectorを感染させてコロニーアッセイを行ったところ、コロニー数の著明な減少を認めた。このため、GSEAによる発現解析から予測された結果と異なり、Hippo pathwayは白血病幹細胞だけではなく正常の造血幹細胞・前駆細胞においても重要な役割を果たしていると考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

コロニーアッセイや二次移植の系でノックダウンを行う事によりにより白血病細胞においてHippo pathway構成因子(Yap/Taz)が重要な役割を果たす可能性を示すことはできた。Hippo pathwayの制御機構としてWnt/B-catenin経路等が候補にあがったが、特異的阻害剤等を用いた実験は結果が出ていない。

今後の研究の推進方策

(抄録なし)

報告書

(1件)
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Development of hairy cell leukemia in familial platelet disorder with predisposition to acute myeloid leukemia.2014

    • 著者名/発表者名
      Toya T, Yoshimi A, Morioka T, Arai S, Ichikawa M, Usuki K, Kurokawa M
    • 雑誌名

      Platelets

      巻: 25 号: 4 ページ: 300-302

    • DOI

      10.3109/09537104.2013.818636

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A case of Schizophyllum commune sinusitis following unrelated cord blood transplantation for acute lymphoblastic leukemia2013

    • 著者名/発表者名
      Toya T, Shinohara A, Tatsuno K, Seo S, Nannya Y, Ichikawa M, Makirnura K Moriya K, Kurokawa M
    • 雑誌名

      lnternational Journal of Hematology

      巻: 98 号: 2 ページ: 261

    • DOI

      10.1007/s12185-013-1362-4

    • NAID

      10031194746

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] The Genetic Landscape of FPD/AML Revealed CDC25C Mutation As a Driver That Promotes Malignant Transformation.2013

    • 著者名/発表者名
      Akihide Yoshimi, Takashi Toya, Masahiro Nakagawa, Masahito Kawazu, Yasuhito Nannya, Motoshi Ichikawa, Shunya Arai, Hironori Harada, Kensuke Usuki, Yasuhide Hayashi, Etsuro Ito, Keita Kirito, Hideaki Nakajima, Hiroyuki Mano, Mineo Kurokawa
    • 学会等名
      55th ASH Annual Meetin
    • 発表場所
      New Orleans (Ernest N. Morial Convention Center)
    • 年月日
      2013-12-09
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Clonal and mutational evolution reveals genetic mechanisms of leukemia transformation of FPD/AML.2013

    • 著者名/発表者名
      吉見昭秀、遠矢嵩、飯塚浩光、荒井俊也、中川正宏、河津正人、市川幹、桐戸敬太、間野博行、黒川峰夫
    • 学会等名
      第75回日本血液学会
    • 発表場所
      札幌(札幌市教育文化会館)
    • 年月日
      2013-10-11
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Exome sequencing combined with single cell sequencing reveals genetic mechanisms of malignant transformation in FPD/AML.2013

    • 著者名/発表者名
      吉見昭秀、遠矢嵩、飯塚浩光、荒井俊也、中川正宏、河津正人、市川幹、桐戸敬太、間野博行、黒川峰夫
    • 学会等名
      第72回日本癌学会
    • 発表場所
      横浜(パシフィコ横浜)
    • 年月日
      2013-10-04
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

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公開日: 2014-01-29   更新日: 2024-03-26  

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