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ヒトiPS細胞由来成熟肝細胞を用いたキメラマウスの作出と新規肝移植向上因子の同定

研究課題

研究課題/領域番号 13J02987
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 生物系薬学
研究機関大阪大学

研究代表者

長基 康人  大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
研究課題ステータス 完了 (2015年度)
配分額 *注記
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2015年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2014年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2013年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワードiPS細胞 / 肝細胞 / 細胞シート工学 / キメラマウス / 細胞シート / 再生医療
研究実績の概要

これまでに作出されてきたヒトiPS細胞由来肝細胞を有したキメラマウスは、ヒト凍結肝細胞を移植した場合と比較して、生着効率が悪いことが問題とされている。そこで本研究では細胞シート工学技術を用いて、ヒトiPS細胞由来肝細胞シートを移植する検討を行った。細胞シート工学技術を用いてヒトiPS細胞由来肝細胞シートを移植することで、直接標的部位にヒトiPS細胞由来肝細胞を接着させることが可能となる。この新規肝細胞シート移植法を用いることで、移植後初期のマウス血清中ヒトアルブミン濃度が高値を示すこと、致死量の四塩化炭素を投与したマウスにヒトiPS細胞由来肝細胞シートを移植した際に生存率の改善が認められることを昨年までに明らかとしている。そこで本年度は致死量の四塩化炭素を投与したマウスへの生存率改善効果のメカニズムの解明を試みた。まず、ヒトiPS細胞由来肝細胞における肝保護作用を有する各種サイトカインの遺伝子発現量を定量した。その結果、HGFやIL6といったサイトカインの高い発現が認められた。そこで、移植前にヒトiPS細胞由来肝細胞においてHGF遺伝子に対するsi-RNAをトランスフェクションし、ノックダウンを行った。続いて、HGF遺伝子をノックダウンしたヒトiPS細胞由来肝細胞を、致死量の四塩化炭素を投与したマウスに肝細胞シート移植法を用いて移植を行い、生存率が改善されるか検討を行った。その結果、遺伝子をノックダウンしていないヒトiPS細胞由来肝細胞シートを移植した群と比較して、HGF遺伝子をノックダウンしたヒトiPS細胞由来肝細胞シートを移植した群では有意に生存率が低下することが明らかとなった。以上より、ヒトiPS細胞由来肝細胞の産生するHGFは、四塩化炭素を投与したマウスへの生存率改善において主要な役割を担っていることが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2015 実績報告書
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2016 2015 2014 2013

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 4件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (17件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Hepatic Maturation of Human iPS Cell-Derived Hepatocyte-Like Cells by ATF5, c/EBPα, and PROX1 Transduction2016

    • 著者名/発表者名
      Nakamori D., Takayama K., Nagamoto Y., Mitani S., Sakurai F., Tachibana M., Mizuguchi H.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 469 号: 3 ページ: 424-429

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2015.12.007

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Transplantation of a human iPSC-derived hepatocyte sheet increases survival in mice with acute liver failure.2016

    • 著者名/発表者名
      Nagamoto Y., Takayama K., Ohashi K., Okamoto R., Sakurai F., Tachibana M., Kawabata K., Mizuguchi H.
    • 雑誌名

      Jpurnal of Hepatology

      巻: 64 号: 5 ページ: 1068-1075

    • DOI

      10.1016/j.jhep.2016.01.004

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Efficient engraftmentof human iPS cell-derived hepatocyte-like cells in uPA/SCID mice by overexpression of FNK, a Bcl-xLmutant gene.2015

    • 著者名/発表者名
      Nagamoto Y., Takayama K., Tashiro K., Tateno C., Sakurai F., Tachibana M., Kawabata K., Ikeda K., Tanaka Y., Mizuguchi H.
    • 雑誌名

      Cell Transplant.

      巻: 24 号: 6 ページ: 1127-1138

    • DOI

      10.3727/096368914x681702

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書 2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Prediction of inter-individual differences in hepatic functions and drug sensitivity by using human iPS-derived hepatocytes.2014

    • 著者名/発表者名
      Takayama K., Morisaki Y., Kuno S., Nagamoto Y., Harada K., Furukawa N., Ohtaka M., Nishimura K., Imagawa K., Sakurai F., Tachibana M., Sumazaki R., Noguchi E., Nakanishi M., Hirata K., Kawabata K., Mizuguchi H.
    • 雑誌名

      Proc. Natl. Acad. Sci. USA.

      巻: 111 ページ: 16772-16777

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] CCAAT/enhancer binding protein-mediated regulat ion of TGF β receptor 2 expression determine the hepatoblast fate decision2014

    • 著者名/発表者名
      Takayama K., Kawabata K., Nagamoto Y., Inamura M., Ohashi K., Okuno H., Yamaguchi T., Tashiro K., Sakurai F., Hayakawa T., Okano T., Furue MK., Mizuguchi H.
    • 雑誌名

      Development

      巻: 141 号: 1 ページ: 91-100

    • DOI

      10.1242/dev.103168

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] HHEX Promotes Hepatic-Lineage Specification Through the Negative Regulation of Eomesodermin2014

    • 著者名/発表者名
      Watanabe H., Takayama K. (co-first author), Inamura M., Tachibana M., Mimura N., Tashiro K., Nagamoto Y., Sakurai F., Kawabata K., Furue MK., Mizuguchi H.
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 9 号: 3 ページ: e90791-e90791

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0090791

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Long-term self-renewal of human ES/iPS-derived hepatoblast-like cells on human Laminin 111-coated dishes.2013

    • 著者名/発表者名
      Takayama K
    • 雑誌名

      Stem Cell Rep.

      巻: 1 ページ: 323-335

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] ヒトiPS細胞由来肝細胞シート移植による急性肝障害モデルマウスの生存率改善機構の解析2016

    • 著者名/発表者名
      長基康人、高山和雄、大橋一夫、岡本涼太、櫻井文教、立花雅史、神田勝弘、水口裕之
    • 学会等名
      第15回日本再生医療学会総会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2016-03-17
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] マウス腎被膜下への分化誘導肝細胞移植における最適なヒトES/iPS細胞株の探索2015

    • 著者名/発表者名
      岡本涼太、長基康人、高山和雄、大橋一夫、櫻井文教、立花雅史、川端健二、水口裕之
    • 学会等名
      日本薬学会第135年会
    • 発表場所
      兵庫
    • 年月日
      2015-03-25 – 2015-03-28
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] ヒトiPS細胞由来肝細胞シートを用いた効率良い新規移植法の検討2015

    • 著者名/発表者名
      長基康人、高山和雄、大橋一夫、岡本涼太、櫻井文教、立花雅史、神田勝弘、川端健二、水口裕之
    • 学会等名
      第14回日本再生医療学会総会
    • 発表場所
      神奈川
    • 年月日
      2015-03-19 – 2015-03-21
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] マウス腎被膜下への分化誘導肝細胞の移植法の開発2014

    • 著者名/発表者名
      岡本涼太、長基康人、高山和雄、大橋一夫、櫻井文教、立花雅史、川端健二、水口裕之
    • 学会等名
      第37回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2014-11-25 – 2014-11-27
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] ヒトES/iPS細胞由来肝細胞のマウス腎被膜下への移植法の検討2014

    • 著者名/発表者名
      岡本涼太、長基康人、高山和雄、大橋一夫、櫻井文教、立花雅史、川端健二、水口裕之
    • 学会等名
      第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2014-10-11
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] ヒトiPS細胞由来肝細胞の肝障害マウスへの効率良い移植法の開発2014

    • 著者名/発表者名
      長基康人、高山和雄、大橋一夫、岡本涼太、櫻井文教、立花雅史、川端健二、水口裕之
    • 学会等名
      第21回大会肝細胞研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2014-06-27 – 2014-06-28
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] ヒトES/iPS細胞由来肝細胞のマウス腎被膜下移植と組織化の検討2014

    • 著者名/発表者名
      岡本涼太、長基康人、高山和雄、大橋一夫、櫻井文教、立花雅史、川端健二、水口裕之
    • 学会等名
      第21回大会肝細胞研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2014-06-27 – 2014-06-28
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Human iPSC-derived hepatocyte sheet transplantation enhances the survival rate of acute liver failure mice.2014

    • 著者名/発表者名
      Nagamoto Y., Takayama K., Ohashi K., Sakurai F., Tachibana M., Kawabata K., Mizuguchi H. e
    • 学会等名
      ISSCR 12th Annual meeting
    • 発表場所
      Vancouver
    • 年月日
      2014-06-18 – 2014-06-21
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] ヒトiPS細胞由来肝細胞の腎被膜下への移植2014

    • 著者名/発表者名
      岡本 涼太
    • 学会等名
      日本薬学会第134年会
    • 発表場所
      熊本大学(熊本県)
    • 年月日
      2014-03-30
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 活性増強型Bcl-xL (FNK)過剰発現を利用したヒトiPS細胞由来肝細胞のマウス肝置換効率向上2014

    • 著者名/発表者名
      長基康人
    • 学会等名
      日本薬学会第134年会
    • 発表場所
      熊本大学(熊本県)
    • 年月日
      2014-03-29
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 活性型Bcl-xL (FNK)過剰発現によるヒトiPS細胞由来肝細胞のマウス生着効率向上2014

    • 著者名/発表者名
      長基康人
    • 学会等名
      第13回再生医療学会総会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府)
    • 年月日
      2014-03-05
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Generation of long-term expandable hepatoblasts differentiated from human iPS cells enables large-scale preparation of hepatocytes for drug discovery and development.2014

    • 著者名/発表者名
      Takayama K.
    • 学会等名
      第7回武田科学振興財団薬科学シンポジウム
    • 発表場所
      武田薬品研修所(大阪府)
    • 年月日
      2014-01-17
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] ヒト多能性幹細胞から分化誘導した肝幹・前駆細胞の維持と複製2013

    • 著者名/発表者名
      高山和雄
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(兵庫県)
    • 年月日
      2013-12-04
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Long-term culture of hepatoblast-like cells derived from human ES/iPS cells2013

    • 著者名/発表者名
      Takayama K.
    • 学会等名
      第20回大会肝細胞研究会
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪府)
    • 年月日
      2013-09-27
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Over-expression of Bc1-xL mutant (FNK) improves the engraftment efficacy of human iPS cell-derived hepatocytes in the liver of uPA/SCID mice2013

    • 著者名/発表者名
      Nagamoto Y.
    • 学会等名
      第20回大会肝細胞研究会
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪府)
    • 年月日
      2013-09-27
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Long-term culture of hepatoblast-like cells derived from human pluripotent stem cells2013

    • 著者名/発表者名
      Takayama K.
    • 学会等名
      International Society for Stem Cell Research 11th Annual Meeting
    • 発表場所
      アメリカ、ボストン
    • 年月日
      2013-06-14
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Comparative analysis of transplantation efficacy of human iPS cell-derived hepatic cells at various differentiation stages in mice.2013

    • 著者名/発表者名
      Nagamoto Y.
    • 学会等名
      International Society for Stem Cell Research 11th Annual Meeting
    • 発表場所
      アメリカ、ボストン
    • 年月日
      2013-06-14
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [図書] 細胞の3次元組織化-その最先端技術と材料技術再生医療とその支援分野(細胞研究, 創薬研究)への応用と発展のために2014

    • 著者名/発表者名
      長基康人
    • 総ページ数
      372
    • 出版者
      メディカルドゥ
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

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公開日: 2014-01-29   更新日: 2024-03-26  

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