| 研究課題/領域番号 |
13J03105
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
渡 健治 九州大学, 薬学府, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2015年度)
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| 配分額 *注記 |
2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
2015年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2014年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2013年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
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| キーワード | 心筋梗塞 / pH感知性GPCR / ノックアウトマウス |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、pH感知性Gタンパク質共役型受容体（GPCR）の１つであるGPR4に着目し、心筋梗塞時におけるpH低下の生理的意義を明らかにすることを目的としている。これまでの研究結果から、心筋梗塞施術後におけるGPR4ノックアウト（KO）マウスの心機能は、野生型（WT）マウスと比較して改善していることが明らかになった。そこで、GPR4が心筋梗塞に対する新規治療ターゲットになる可能性を検討するため、心筋梗塞処置を施したWTマウスにGPR4の活性を阻害する化合物を投与することにした。GPR4阻害剤として、X線照射による肺障害に対して有効であることが知られている化合物が存在する。そこで、GPR4に対する特異性がより高い阻害剤を創出するため、既存のGPR4阻害剤をリード化合物として、37種類の候補化合物を合成した。これらの候補化合物をHEK293細胞に処置してGPR4の阻害能を検討したところ、既存のGPR4阻害剤とほぼ同程度の阻害能を有している新規GPR4阻害剤を見出した。さらに、この新規GPR4阻害剤がGPR4以外のpH感知性GPCRの活性に影響を及ぼす可能性を検討したところ、既存のGPR4阻害剤を処置した際に観察された他のpH感知性GPCRの活性低下は、新規GPR4阻害剤を処置したHEK293細胞においては一切観察されなかった。以上の結果から、新規GPR4阻害剤は、既存のGPR4阻害剤に比べてGPR4に対して高い特異性を有することが明らかになった。さらに、この新規GPR4阻害剤を心筋梗塞モデルマウスに投与し病態を観察したところ、新規GPR4阻害剤の投与により術後の生存率が有意に改善していた。以上の結果から、GPR4は心筋梗塞に対する新規治療ターゲットになりうると考えられた。
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| 現在までの達成度 (段落) |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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