分子イメージング法の開発を目指した膵癌における神経浸潤に関わる因子の網羅的解析

• 研究課題/領域番号: 13J03401
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 水内 祐介 九州大学, 医学系学府, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円); 2014年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2013年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: 膵癌 / 膵乳頭粘液性腫瘍 / 神経浸潤 / セマフォリン / プレキシン / 通常型膵癌 / Semaphorin 4D / Plexin B1

研究実績の概要

神経浸潤は膵癌の90％以上に認めるという報告もある膵癌に特徴的な浸潤様式である。局所再発の原因としては手術の際に切除されなかった膵周囲の神経組織への浸潤が癌細胞遺残の重要な因子である。最近の研究で神経微小環境が放出しているサイトカインや成長因子が癌細胞の増殖を促進しているという相互作用が示唆されている。SemaphorinはAxon誘導や神経細胞の接着に関わる蛋白で、PlexinはSemaphorinの受容体で膜に局在し、Rhoファミリーを介して血管新生や腫瘍進展に関わる。我々はSemaphorin4D (Sema4D)とPlexinB1 (PLXB1)に注目した。Sema4D/PLXB1はRhoAを介して膵癌の遊走を促進すると報告されており、PLXB1及びSema4Dは頭頸部扁平上皮癌、唾液腺癌及び前立腺癌などの癌及び神経細胞に発現を認めRhoAを介して神経浸潤に関与するとの報告もある。当施設における神経浸潤が著明な膵癌症例(神経叢浸潤陽性例 [PL+])と神経浸潤の少ない症例を約30例ずつ抽出した。これらの症例においてSema4D及びPLXB1に対する免疫組織化学染色を行ったところ、Sema4Dは神経及び炎症細胞に強い発現、PLXB1は癌細胞に発現を認め、神経にも軽度の発現上昇を認めた。それぞれを染色強度と陽性率でスコアリングし、神経浸潤現が著明な症例と神経浸潤を認めない症例で免疫染色のスコアを比較したところPLXB1の発現は神経浸潤著明な症例の膵癌細胞で有意に高かった(Mann-Whitney U-test; p>0.0001)。Sema4Dは神経に強い発現を認め、両者のリガンド受容体関係によって受容体であるPLX1Bをもつ膵癌細胞の遊走が促進され、神経方向への浸潤が促進されるというメカニズムがあるのではないかと考えられた。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Anterior gradient 2 downregulation in a subset of pancreatic ductal adenocarcinoma is a prognostic factor indicative of epithelial-mesenchymal transition. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizuuchi Y, Aishima S, Ohuchida K, Shindo K, Fujino M, Hattori M, Miyazaki T, Mizumoto K, Tanaka M, Oda Y
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 95(2) 号: 2 ページ: 193-206
  • DOI: 10.1038/labinvest.2014.138
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Galanin plays an important role in cancer invasiveness and is associated with poor prognosis in stage II colorectal cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagayoshi K, Ueki T, Tashiro K, Mizuuchi Y, Manabe T, Araki H, Oda Y, Kuhara S, Tanaka M.
  • 雑誌名: Oncology Report 巻: 33(2) 号: 2 ページ: 539-546
  • DOI: 10.3892/or.2014.3660
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different expression of glucose transporters in the progression of intrahepatic cholangiocarcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kubo Y, Aishima S, Tanaka Y, Shindo K, Mizuuchi Y, Abe K, Shirabe K, Maehara Y, Honda H, Oda Y
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 45(8) 号: 8 ページ: 1610-1607
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2014.03.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pancreatic intraepithelial neoplasia in the background of invasive ductal carcinoma of the pancreas as a prognostic factor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oda Y, Aishima S, Morimatsu K, Shindo K, Fujino M, Mizuuchi Y, Hattori M, Miyazaki T, Tanaka M, Oda Y
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 65(3) 号: 3 ページ: 389-397
  • DOI: 10.1111/his.12397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Podoplanin expression in the cyst wall correlates with the progression of intraductal papillary mucinous neoplasm. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shindo K, Aishima S, Ohuchida K, Fujino M, Mizuuchi Y, Hattori M, Ohtsuka T, Tokunaga S, Mizumoto K, Tanaka M, Oda Y
  • 雑誌名: Virchows Arch. 巻: 465(3) 号: 3 ページ: 265-273
  • DOI: 10.1007/s00428-014-1610-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 腸瘻からのImatinib投与による術前寛解導入化学療法が奏効し安全に切除し得た空腸GISTの1例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木村 英世, 大塚 隆生, 当間 宏樹, 上田 純二, 水内 祐介, 山元 英崇, 高畑 俊一, 小田 義直, 植木 隆, 田中 雅夫
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: 41巻3号 ページ: 391-394
  • 査読あり
• [雑誌論文] イマチニブ投与後に腹腔鏡補助下partial ISRを行った直腸GISTの1例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井 泰, 真鍋 達也, 井手野 昇, 水内 祐介, 植木 隆, 田中 雅夫
  • 雑誌名: 日本臨床外科学会雑誌 巻: 75巻3号 ページ: 742-748
  • NAID: 130004696560
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor deposit is a poor prognostic indicator for patients who have stage II and III colorectal cancer with fewer than 4 lymph node metastases but not for those with 4 or more. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagayoshi K, Ueki T, Nishioka Y, Manabe T, Mizuuchi Y, Hirahashi M, Oda Y, Tanaka M.
  • 雑誌名: Diseases of the colon and rectum 巻: 57(4) ページ: 467-474
  • 査読あり
• [雑誌論文] Follicular pancreatitis, report of a case clinically mimicking pancreatic cancer and literature review. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuuchi Y. Aishima S, Hattori M, Ushijima Y, Aso A, Takahata S, Ohtsuka T, Ueda J, Tanaka M, Oda Y.
  • 雑誌名: Pathol Res Pract. 巻: 210(2) 号: 2 ページ: 118-122
  • DOI: 10.1016/j.prp.2013.09.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solitary fibrous tumor of the thyroid gland. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuuchi Y, Yamamoto H, Nakamura K, Shirahane K, Souzaki M, Tanaka M, Oda Y.
  • 雑誌名: Medical Molecular Morphology 巻: 47(2) 号: 2 ページ: 117-122
  • DOI: 10.1007/s00795-013-0056-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dumor Deposit Is a Poor Prognostic Indicator for Patients Who Have Stage II and III Colorectal Cancer With Fewer Than 4 Lymph Node Metastases but not for Those With 4 or More. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagayoshi K, Ucki T, Nishioka Y, Manabe T, Mizuuchi Y, Hirahashi M, Oda Y, Tanaka M.
  • 雑誌名: Dis Colon Rectum. 巻: 57(4) 号: 4 ページ: 467-474
  • DOI: 10.1097/dcr.0000000000000059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Podoplanin expression in cancer-associated fibroblasts enhances tumor progression of invasive ductal carcinoma of the pancreas. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shindo K, Aishima S, Ohuchida K, Fujiwara K, Fujino M, Mizuuchi Y, Hatton M, Mizumoto K. Tanaka M, Oda Y.
  • 雑誌名: Mol Cancer 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 168-168
  • DOI: 10.1186/1476-4598-12-168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential ezrin and phosphorylated ezrin expression profiles between pancreatic intraepithelial neoplasia, intraductal papillary mucinous neoplasm, and invasive ductal carcinoma of the pancreas. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oda Y, Aishima S, Morimatsu K, Hayashi A, Shindo K, Fujino M, Mizuuchi Y, Hattori M, Tanaka M, Oda Y.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 巻: 44(8) 号: 8 ページ: 1487-1498
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2012.12.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] 術前画像診断のポイントと術中解剖認識】肝・胆・膵IPMN (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邉 雄介, 大塚 隆生, 田村 公二, 木村 英世, 松永 壮人, 井手 野昇, 安蘇 鉄平, 上田 純二, 高畑 俊一, 牛島 泰宏, 伊藤 鉄英, 水内 祐介, 相島 慎一, 小田 義直, 水元 一博, 田中 雅夫
  • 雑誌名: 臨床外科 巻: 68巻11号 ページ: 228-234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solitary fibrous tumor of the thyroid gland.
  • 著者名/発表者名: Mizuuchi Y, Yamamoto H, Nakamura K, Shirahane K, Souzaki M, Tanaka M, Oda Y.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol. 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [学会発表] 膵粘液嚢胞性腫瘍の間質におけるWntシグナル関連因子発現の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 水内 祐介、大石 善丈、大内田 研宙、服部 正見、宮崎 哲之、大塚 隆生、高畑 俊一、水元 一博、田中 雅夫、小田 義直
  • 学会等名: 2015 第70回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2015-07-15 – 2015-07-17
• [学会発表] 通常型膵癌において予後不良マーカーとなるAGR2発現低下は間質の膵星細胞由来のTGFβによって引き起こされる。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水内祐介、相島慎一、大内田研宙、服部正見、宮崎哲之、水元一博、田中雅夫、小田義直
  • 学会等名: 2014 第25回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-11-13
• [学会発表] 膵癌関連線維芽細胞におけるCD146発現と膵癌の進展抑制 (2014)
  • 著者名/発表者名: Zheng Biao, 大内田 研宙, Cui Lin, 水内 祐介, 藤原 謙次, 赤川 進, 堀岡 宏平, 田中 友晴, 佐田 政史, 仲田 興平, 前山 良, 大塚 隆生, 小田 義直, 水元 一博, 田中 雅夫
  • 学会等名: 2014 第45回日本膵臓学会大会
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 2014-07-11 – 2014-07-12
• [学会発表] Tissue Tablet法(簡便な凍結組織アレイ作製に対応した高効率手術切除組織保存法)2年間の運用報告 (2014)
  • 著者名/発表者名: 寅田 信博, 赤川 進, 水内 祐介, 大内田 研宙, 水元 一博, 相島 慎一, 小田 義直, 田中 雅夫
  • 学会等名: 2014 第103回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] 凍結組織アレイおよび質量分析イメージングをもちいた乳癌における癌関連代謝産物の高効率マッピング実証 (2014)
  • 著者名/発表者名: 寅田 信博, 久保 真, 三浦 大典, 大内田 研宙, 水内 祐介, 藤村 由紀, 入江 美穂, 大塚 隆生, 仲田 興平, 前山 良, 宮坂 義浩, 小田 義直, 水元 一博, 田中 雅夫
  • 学会等名: 2014 第114回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-03 – 2014-04-05
• [学会発表] Reduced Anterior Gradient 2 Expression is Induced by EMT and Correl ated with Poor Outcome in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Y. Mizuuchi, S. Aishima, K. Ohuchida, K Shindo, K Mizumoto, M Tanaka, Y Oda.
  • 学会等名: 44th American Pancreatic Association Annual Meetina
  • 発表場所: Miami
  • 年月日: 2013-10-31
• [学会発表] 膵癌においてAnterior gradient 2発現低下は予後不良マーカーであり、上皮間葉移行によって引き起こされる (2013)
  • 著者名/発表者名: 水内祐介、相島慎一、大内田研宙、水元一博、田中雅夫、小田義直
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-05