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小腸排出トランスポーター・アダプター共発現細胞を用いた薬物相互作用と遺伝多型解析

研究課題

研究課題/領域番号 13J04561
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 医療系薬学
研究機関金沢大学

研究代表者

清水 卓也  金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
2014年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2013年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
キーワードトランスポーター / アダプタータンパク質 / BCRP / PDZK1 / 薬物相互作用 / 消化管吸収
研究実績の概要

有機カチオントランスポーターOCTN1/SLC22A4は小腸上皮細胞の刷子縁膜に発現し、食餌由来の抗酸化物質エルゴチオネイン(ERGO)を含む基質の消化管吸収に関与している。これまで炎症性腸疾患(クローン病)患者の血中ERGO濃度が健常人よりも低下することを報告しており、このことはERGOがクローン病の診断マーカーになる可能性を示唆している。しかし、そのメカニズムは未だに解明されていない。本研究では、炎症部位に浸潤する腸管マクロファージに着目し、マクロファージによるERGOの初回通過取り込みを調べた。デキストラン硫酸ナトリウム (DSS)誘発性腸炎マウスのERGO血中濃度はコントロールマウスに比べ低下した。その一方で、腸管上皮細胞のOCTN1の発現と腸管組織中ERGO濃度はコントロールマウスに比べ高かった。興味深いことに、DSS誘発性腸炎マウスから単離した粘膜固有層単核球細胞(LPMCs)内にERGOが存在し、さらに、これら細胞における放射標識体ERGOの取り込みとOCTN1の発現が確認された。一方、コントロールマウスから単離したLPMCsではERGOは検出限界以下であった。また、ヒト単球性細胞株THP-1を分化させ、LPSで活性化させたマクロファージ様細胞においてもOCTN1の機能的な発現が確認された。腸管炎症時におけるOCTN1とERGOの病態生理学的な役割を解明するために、野生型とoctn1遺伝子欠損マウスにおいてDSS誘発性腸炎モデルを作製し、炎症の重症度の比較を行った。その結果、野生型に比べ遺伝子欠損マウスの方がDSS誘発性大腸炎の重症度が高いことが示された。結論として、OCTN1が活性化マクロファージに機能的に発現しており、これら細胞にERGOが取り込まれることが、腸管炎症時におけるERGOの体内動態変動に少なくとも一部寄与している可能性がある。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2015 2014 2013

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Organic cation transporter Octn1-mediated uptake of food-derived antioxidant ergothioneine into infiltrating macrophages during intestinal inflammation in mice.2015

    • 著者名/発表者名
      Takuya Shimizu, Yusuke Masuo, Saki Takahashi, Noritaka Nakamichi, Yukio Kato.
    • 雑誌名

      Drug Metabolism and Pharmacokinetics

      巻: なし 号: 3 ページ: 231-239

    • DOI

      10.1016/j.dmpk.2015.02.003

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Gene ablation of carnitine/organic cation transporter 1 reduces gastrointestinal absorption of 5-aminosalicylate in mice.2015

    • 著者名/発表者名
      Takuya Shimizu, Ai Kijima, Yusuke Masuo, Takahiro Ishimoto, Tomoko Sugiura, Saki Takahashi, Noritaka Nakamichi and Yukio Kato.
    • 雑誌名

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      巻: なし

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Interaction of Novel Platelet-increasing Agent Eltrombopag with Rosuvastatin via Breast Cancer Resistance Protein in Human2014

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi, et al.
    • 雑誌名

      Drug Metabolism and Disposition

      巻: 42 号: 4 ページ: 726-734

    • DOI

      10.1124/dmd.113.054767

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Functional Expression of OCTN1/SLC22A4 in intestinal macrophages during gastrointestinal inflammation.2014

    • 著者名/発表者名
      Takuya Shimizu, Yusuke Masuo, Noritaka Nakamichi and Yukio Kato
    • 学会等名
      第29回日本薬物動態学会(JSSX)・第19回国際薬物動態学会(ISSX)合同年会
    • 発表場所
      San Francisco(USA)
    • 年月日
      2014-10-18 – 2014-10-23
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [図書] 医学のあゆみ Vol. 245 No, 1 トランスポーターと疾患研究の最前線2013

    • 著者名/発表者名
      清水卓也、加藤将夫(楠原洋之 編集)
    • 総ページ数
      147
    • 出版者
      医歯薬出版株式会社
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

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公開日: 2014-01-29   更新日: 2024-03-26  

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