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神経保護・軸索保護に基づく新規脳内出血治療薬創出に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 13J05194
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 生物系薬学
研究機関熊本大学

研究代表者

肱岡 雅宣  熊本大学, 生命科学研究部, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
研究課題ステータス 完了 (2015年度)
配分額 *注記
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2015年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2014年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2013年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワード脳内出血 / 好中球 / ロイコトリエンB4 / BLT1 / 5-リポキシゲナーゼ / 軸索傷害 / 運動機能障害 / 軸索輸送阻害 / トロンビン
研究実績の概要

脳内出血病態に対する新規の有効な薬物治療戦略を確立することを目指し、前年度より開始した好中球走化因子であるロイコトリエンB4(LTB4)の脳内出血病態への関与についての検討を引き続き進めた。
コラゲナーゼを脳内に微量投与して作製した脳内出血モデルマウスにおいて、出血惹起24時間後まで脳組織中のLTB4含量が増加していた。LTB4受容体(BLT1)は主に好中球表面に発現しており、好中球の遊走に強く関わることが報告されている。そこでBLT1欠損マウスを入手し(順天堂大 横溝岳彦教授より供与を受けた)脳内出血病態の解析を行った。BLT1欠損マウスでは野生型マウスと比較して好中球の浸潤が抑制されており、出血後に観察される運動機能障害の程度も軽度であった。以上のような結果をもって、脳内出血の病態形成過程において脳内でのLTB4産生および好中球の浸潤が重要な役割を担うことを示した。
また、BLT1遮断作用を有する低分子量化合物ONO-4057(小野薬品工業より供与を受けた)が脳内出血発症後の投与で病態(好中球の浸潤、ミクログリア活性化、神経軸索への傷害、運動機能障害)を改善することを示した点は、新たな薬物治療標的としてのBLT1の可能性を提示したものであり、特に重要な知見である。好中球表面に発現しているBLT1が治療標的となりうるということは、難治性中枢神経疾患である脳内出血に対して末梢経由での薬物介入が治療として有効であることを示唆しており、今後の当該分野の臨床・前臨床研究の展開に先鞭をつけるものとして高く評価できる。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2015 実績報告書
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2016 2015 2014 2013

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (9件)

  • [雑誌論文] Axonal dysfunction in internal capsule is closely associated with early motor deficits after intracerebral hemorrhage in mice2016

    • 著者名/発表者名
      Masanori Hijioka, Junpei Anan, Hideaki Matsushita, Hayato Ishibashi, Yuki Kurauchi, Akinori Hisatsune, Takahiro Seki, Hiroshi Katsuki
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: xxx ページ: 38-46

    • DOI

      10.1016/j.neures.2015.10.006

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Suppression of CXCL2 upregulation underlies the therapeutic effect of the retinoid Am80 on intracerebral hemorrhage in mice.2014

    • 著者名/発表者名
      Matsushita H, Hijioka M, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Neuroscience Research

      巻: オンライン先行公開 号: 8 ページ: 1024-34

    • DOI

      10.1002/jnr.23379

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書 2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] MRl-based analysis of intracerebral hemorrhage in mice reveals relationship between hematoma expansion and the sevcrity of symptoms.2013

    • 著者名/発表者名
      Matsushita H. Hijioka M, et al.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 8

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Analysis of the production profile and the role of leukotriene B4 in pathological progression of intracerebral hemorrhage in mice2016

    • 著者名/発表者名
      肱岡雅宣, 阿南純平, 倉内祐樹, 久恒昭哲, 関貴弘, 古賀友紹, 横溝岳彦, 清水孝雄, 香月博志
    • 学会等名
      第89回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2016-03-09
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] マウス皮質下出血モデルに対するニコチンの治療効果.2015

    • 著者名/発表者名
      阿南純平, 肱岡雅宣, 石橋勇人, 倉内祐樹, 久恒昭哲, 関貴弘, 香月博志
    • 学会等名
      第68回日本薬理学会西南部会
    • 発表場所
      海峡メッセ下関
    • 年月日
      2015-11-21
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 好中球浸潤を焦点とした脳内出血病態形成におけるロイコトリエンB4の機能解析2015

    • 著者名/発表者名
      肱岡雅宣, 阿南純平, 石橋勇人, 倉内祐樹, 久恒昭哲, 関貴弘, 香月博志
    • 学会等名
      第68回日本薬理学会西南部会
    • 発表場所
      海峡メッセ下関
    • 年月日
      2015-11-21
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] マウス脳出血病態へのロイコトリエンB4産生系の関与2015

    • 著者名/発表者名
      香月博志, 肱岡雅宣, 石橋勇人, 阿南純平, 倉内祐樹, 久恒昭哲, 関貴弘
    • 学会等名
      第27回 日本脳循環代謝学会総会
    • 発表場所
      富山国際会議場
    • 年月日
      2015-10-30
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 脳内出血病態形成過程における5-リポキシゲナーゼ系の関与2015

    • 著者名/発表者名
      肱岡雅宣, 阿南純平, 石橋勇人, 倉内祐樹, 久恒昭哲, 関貴弘, 香月博志
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム2015
    • 発表場所
      日本大学
    • 年月日
      2015-08-27
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Analysis of the expression profile and the role of 5-lipoxygenase in a mouse model of intracerebral hemorrhage.2015

    • 著者名/発表者名
      Masanori Hijioka, Hayato Ishibashi , Junpei Anan, Yuki Kurauchi, Akinori Hisatsune, Takahiro Seki and Hiroshi Katsuki.
    • 学会等名
      第38回 日本神経科学大会
    • 発表場所
      神戸国際展示場
    • 年月日
      2015-07-28
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 脳内出血時の脳内におけるロイコトリエンB4産生に関わる酵素類の発現解析2015

    • 著者名/発表者名
      肱岡 雅宣、倉内 祐樹、久恒 昭哲、関 貴弘、香月 博志
    • 学会等名
      日本薬学会 第135年会
    • 発表場所
      デザイン・クリエイティブセンター神戸
    • 年月日
      2015-03-25 – 2015-03-28
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Expression of key enzymes for leukotriene B4 biosynthesis in a mouse model of intracerebral hemorrhage2015

    • 著者名/発表者名
      肱岡 雅宣、倉内 祐樹、久恒 昭哲、関 貴弘、香月 博志
    • 学会等名
      第88回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      2015-03-18 – 2015-03-20
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 内包領域での軸索傷害を焦点とした新規脳内出血病態進行メカニズム2013

    • 著者名/発表者名
      肱岡 雅宣, 他
    • 学会等名
      Neuro2013
    • 発表場所
      国立京都国際会館
    • 年月日
      2013-06-21
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

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公開日: 2014-01-29   更新日: 2024-03-26  

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