• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

胎仔期バルプロ酸曝露によるマウス自閉症様精神障害発現の分子基盤解析

研究課題

研究課題/領域番号 13J05359
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 生物系薬学
研究機関大阪大学

研究代表者

原 雄大  大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
研究課題ステータス 完了 (2015年度)
配分額 *注記
2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
2015年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2014年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2013年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
キーワード自閉症 / ドパミン / 社会性行動 / 認知記憶 / スパイン / マウス / バルプロ酸 / 動物モデル / ドパミン神経
研究実績の概要

抗てんかん薬であるバルプロ酸(VPA)の妊娠期の服用が、出生児の自閉症発症リスクを増大させることから、胎生期にVPAを曝露した動物が自閉症のモデル動物として汎用されている。当研究室において、胎生12.5日目にVPAを投与したマウスが自閉症様行動異常を示すことを見出している。
昨年度までに、VPA曝露マウスの前頭前皮質においてドパミン(DA)神経系機能が低下していること、ならびに前頭前皮質のDA神経系を活性化する注意欠陥多動性障害(ADHD)治療薬の慢性投与により、VPA曝露マウスの行動異常および前頭前皮質における樹状突起スパイン密度の低下が改善することを見出している。
ADHD治療薬による改善効果におけるDA神経系の役割を調べるために、DA-D1、D2、アドレナリンα2受容体拮抗薬がADHD治療薬による改善効果に及ぼす影響を検討した。D1受容体拮抗薬もしくはD2受容体拮抗薬をそれぞれADHD治療薬と併用投与した際、社会性行動障害、認知記憶障害、前頭前皮質のスパイン密度低下に対する改善効果は消失した。一方、α2受容体拮抗薬の併用投与では、ADHD治療薬の改善効果に影響を与えなかった。
さらに、抗精神病薬による改善効果についても検討した。非定型抗精神病薬であるリスペリドン、アリピプラゾールは前頭前皮質のDA神経系を活性化することが報告されている。これら2剤をそれぞれVPA曝露マウスに慢性投与したところ、ADHD治療薬と同様に、行動異常ならびにスパイン密度の低下が改善した。また、前頭前皮質のDA神経系に対する活性化作用を有しない抗精神病薬であるハロペリドールでは改善効果は認められなかった。以上の成績は、前頭前皮質のドパミン神経系の慢性的な活性化が自閉症の新しい治療機序となる可能性を示している。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2015 実績報告書
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2016 2015 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (10件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Improvement by methylphenidate and atomoxetine of social interaction deficits and recognition memory impairment in a mouse model of valproic acid-induced autism2016

    • 著者名/発表者名
      Hara Y, Ago Y, Taruta A, Katashiba K, Hasebe S, Takano E, Onaka Y, Hashimoto H, Matsuda T, Takuma K
    • 雑誌名

      Autism Research

      巻: - 号: 9 ページ: 926-939

    • DOI

      10.1002/aur.1596

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Reduced prefrontal dopaminergic activity in valproic acid-treated mouse autism model2015

    • 著者名/発表者名
      Hara Y, Takuma K, Takano E, Katashiba K, Taruta A, Higashino K, Hashimoto H, Ago Y, Matsuda T.
    • 雑誌名

      Behav Brain Res.

      巻: 289 ページ: 39-47

    • DOI

      10.1016/j.bbr.2015.04.022

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chronic treatment with valproic acid or sodium butyrate attenuates novel object recognition deficits and hippocampal dendritic spine loss in a mouse model of autism.2014

    • 著者名/発表者名
      Takuma K, Hara Y, Kataoka S, Kawanai T, Maeda Y, Watanabe R, Takano E, Hayata-Takano A, Hashimoto H, Ago Y, Matsuda T.
    • 雑誌名

      Pharmacol Biochem Behav.

      巻: 126 ページ: 43-49

    • DOI

      10.1016/j.pbb.2014.08.013

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 胎仔期のヒストン脱アセチル化酵素阻害薬曝露による雄性マウス生育後の情動行動、脳組織形態への影響2016

    • 著者名/発表者名
      原雄大, 吾郷由希夫, 片芝圭亮, 樽田淳樹, 樋口桃子, 尾中勇祐, 橋本均, 松田敏夫, 田熊一敞
    • 学会等名
      第89回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • 年月日
      2016-03-09
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 注意欠陥多動性障害治療薬による前頭葉ドパミン神経活性化を介した胎仔期バルプロ酸曝露マウスの行動異常の改善2015

    • 著者名/発表者名
      原雄大, 吾郷 希夫, 樽田淳樹, 片芝圭亮, 樋口桃子, 長谷部茂, 尾中勇祐, 橋本均, 松田敏夫, 田熊一敞
    • 学会等名
      第128回日本薬理学会近畿部会
    • 発表場所
      千里ライフサイエンスセンター(大阪府)
    • 年月日
      2015-11-20
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 前頭前皮質ドパミン神経系の活性化による胎仔期バルプロ酸曝露マウス行動異常の改善2015

    • 著者名/発表者名
      原雄大,樽田淳樹,片芝圭亮,樋口桃子, 東野功典,橋本均,松田敏夫,吾郷由希夫,田熊一敞
    • 学会等名
      第58回日本神経化学会大会
    • 発表場所
      大宮ソニックシティ(埼玉県)
    • 年月日
      2015-09-11
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 胎仔期バルプロ酸曝露は雄性マウス前頭皮質のドパミン神経機能を低下させる2015

    • 著者名/発表者名
      原雄大,高野恵利加,樽田淳樹,片芝圭亮,東野功典,吾郷由希夫,松田敏夫,田熊一敞
    • 学会等名
      日本薬学会第135年会
    • 発表場所
      兵庫医療大学(兵庫県)
    • 年月日
      2015-03-25
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 胎仔期バルプロ酸曝露マウスの前頭葉ドパミン神経系異常2014

    • 著者名/発表者名
      原雄大, 高野恵利加, 片芝圭亮, 樽田淳樹, 東野功典, 前田優子, 吾郷由希夫, 田熊一敞, 松田敏夫
    • 学会等名
      第24回日本臨床精神神経薬理学会・第44回日本神経精神薬理学会合同年会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県)
    • 年月日
      2014-11-20
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 胎仔期のバルプロ酸曝露は前頭前皮質でのドパミン神経系の機能低下を引き起こす2014

    • 著者名/発表者名
      樽田淳樹, 原雄大, 高野恵利加, 片芝圭亮, 東野功典, 前田優子, 吾郷由希夫, 田熊 一敞, 松田敏夫
    • 学会等名
      第64回薬学会近畿支部総会
    • 発表場所
      京都薬科大学(京都府)
    • 年月日
      2014-10-11
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 胎仔期のバルプロ酸曝露は成体期におけるメタンフェタミン感受性の低下を引き起こす2014

    • 著者名/発表者名
      原雄大, 高野恵利加, 片芝圭亮, 樽田淳樹, 東野功典, 前田優子, 吾郷由希夫, 田熊一敞, 松田敏夫
    • 学会等名
      第37回日本神経科学大会 Neuroscience2014
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • 年月日
      2014-09-11
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 胎仔期バルプロ酸曝露マウスのメタンフェタミン反応性の低下と前頭葉ドパミン神経系異常2014

    • 著者名/発表者名
      片芝 圭亮, 原 雄大, 高野 恵利加, 樽田 淳樹, 東野 功典, 前田 優子, 吾郷由希夫, 田熊 一敞, 松田 敏夫
    • 学会等名
      次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2014
    • 発表場所
      近畿大学 東大阪キャンパス(大阪府)
    • 年月日
      2014-08-30
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Prenatal exposure to valproic acid causes sex-dependent behavioral abnormalities and cortical pathology in mice.2013

    • 著者名/発表者名
      Yuta Hara, Shunsuke Kataoka, Yuko Maeda, Erika Takano, Yukio Ago, Kazuhiro Takuma, Toshio Matsuda
    • 学会等名
      The 43rd annual meeting of the Society for Neuroscience (Neuroscience 2013)
    • 発表場所
      San Diego, USA
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 胎仔期バルプロ酸曝露マウスの示す認知機能障害は成体期におけるバルプロ酸および酪酸の慢性投与により改善される2013

    • 著者名/発表者名
      高野恵利加、片岡駿介、原雄大、前田優子、吾郷由希夫、田熊一敞、松田敏夫
    • 学会等名
      第36回日本神経科学大会・第56回日本神経化学会大会第23回日本神経回路学会大会合同大会
    • 発表場所
      京都
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [備考] 大阪大学大学院 薬学研究科 神経薬理学分野ホームページ

    • URL

      http://molpharm.umin.jp/

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書 2014 実績報告書
  • [備考] 薬物治療学分野ホームページ

    • URL

      http://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b013/

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

URL: 

公開日: 2014-01-29   更新日: 2024-03-26  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi