慢性関節リウマチの病態解明に向けたＡｈｒによるＴｈ１７細胞分化制御機構の解析

• 研究課題/領域番号: 13J05768
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 中濱 泰祐 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 780千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: microrna / 自己免疫疾患 / Th17 / AHR / microRNA / 関節リウマチ / TH17細胞

研究実績の概要

Th17細胞はヘルパーT細胞サブセットの一種であり、様々な自己免疫疾患発症において中心的役割を担っている。AhrはTh17細胞の分化促進に寄与していることが報告されているが、その細胞内メカニズムは十分には解明されていなかった。これまで、申請者は、microRNA（miR）と呼ばれるnon-coding RNAの一種であるmiR-132/212 clusterがAhr依存的に発現上昇し、Th17細胞の分化促進に寄与していることを明らかにしてきた。平成26年度には、miR-132/miR-212 cluster欠損マウスが、潰瘍性大腸炎モデルであるDSS-induced colitisに対し、抵抗性を示すことを見出した。このため、平成27年度は以下の研究計画を実施した。

1. 「miR-132/212 clusterの大腸炎発症における役割の解明」大腸炎発症時に、Lamina propria中の各種ヘルパーT細胞サブセットの存在比を調べた結果、miR-132/212 cluster欠損マウスではTh17細胞が有意に減少していることを見出した。さらに、miR-132/212 cluster欠損マウスにおいては、IL-10産生T細胞が増加していることが明らかとなった。IL-10は抗炎症性サイトカインの一種であり、様々な細胞から産生される。ヘルパーT細胞においては、IL-10産生を特徴とするTr1細胞と呼ばれるサブセットが存在するが、AhrにはTh17細胞のみならず、Tr1細胞の分化制御機能があることが報告されている。このため、miR-132/212 clusterが直接Tr1細胞の分化制御を介して、大腸炎発症時に何らかの役割を担っていると考えた。

2. 「miR-132/212 cluster によるTr1細胞分化制御機構の解明」miR-132/212 cluster欠損ナイーブT細胞をTGF-βとIL-27で刺激し、in vitroにてTr1細胞への分化を誘導した。その結果、miR-132/212 cluster欠損ナイーブT細胞は、野生型に比べ、より効率的にTr1細胞へと分化することがわかった。さらに、Tr1細胞の分化促進因子であるc-mafがmiR-212の標的mRNAの一つであることを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Max Planck Institute(Germany)
• [国際共同研究] King Faisal University(Saudi Arabia)
• [雑誌論文] Millrine D, Haruhiko M, Tei M, Dubey P, Kishan N, Nakahama T, Gemechu Y, Ripley B, Kishimoto T. (2016)
  • 著者名/発表者名: Millrine D, Haruhiko M, Tei M, Dubey P, Kishan N, Nakahama T, Gemechu Y, Ripley B, Kishimoto T.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 307-315
  • DOI: 10.1093/intimm/dxw005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The aryl hydrocarbon receptor/microRNA-212/132 axis in T cells regulates IL-10 production to maintain intestinal homeostasis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chinen I, Nakahama T, Kimura A, Nguyen NT, Takemori H, Kumagai A, Kayama H, Takeda K, Lee S, Hanieh H, Ripley B, Millrine D, Dubey PK, Nyati KK, Fujii-Kuriyama Y, Chowdhury K, Kishimoto T.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 27 号: 8 ページ: 405-415
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aryl hydrocarbon receptor antagonism and its role in rheumatoid arthritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nguyen NT, Nakahama T, Nguyen CH,Tran TT, Le VS, Chu HH, Kishimoto T.
  • 雑誌名: J Exp Pharmacol. 巻: 2015 ページ: 29-35
  • DOI: 10.2147/jep.s63549
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aryl hydrocarbon receptor and experimental arthritis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nguyen NT, Nakahama T, Kishi moto T.
  • 雑誌名: Semin Immunopathol 巻: 35 ページ: 637-644
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aryl hydrocarbon receptor-mediated induction of the microRNA-132/212 cluster promotes interleukin-17-producing T-helper cell differentiation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakahama T, Hanieh H, Nguyen NT, Chinen I, Ripley B, Millrine D, Lee S, Nyati KK, Dubey PK, Chowdhury K, Kawahara Y, Kishimoto T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 110 号: 29 ページ: 11964-11969
  • DOI: 10.1073/pnas.1311087110
  • 査読あり
• [雑誌論文] The roles of aryl hydrocabon receptor in immune responses. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nguyen NT, Hanieh H, Nakahama T, Kishimoto T.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 25 号: 6 ページ: 335-343
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt011
  • 査読あり