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遺伝子改変マウスを用いた成熟肝細胞への新規in vitro分化誘導系の構築

研究課題

研究課題/領域番号 13J05787
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 医化学一般
研究機関東京大学

研究代表者

柳田 絢加  東京大学, 医科学研究所, 特別研究員(PD)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
2014年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2013年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワード肝発生 / 肝幹・前駆細胞 / 幹細胞
研究実績の概要

肝細胞移植の新しいソースとして成熟肝細胞と胆管上皮細胞への二方向性の分化能と高い増殖能をもった肝幹・前駆細胞が注目されている。そこで、肝発生過程における肝幹・前駆細胞の分化制御因子の探索を目的とし細胞周期関連遺伝子の働きに注目して研究を行った。
前年度までの研究から肝発生過程において細胞周期関連遺伝子のうち、p57が胎仔肝幹・前駆細胞で特異的に高く発現し、成熟肝細胞では著しく発現が低下すること、胎仔肝臓ではp57は肝幹・前駆細胞と間葉系細胞で高く発現していること、p57欠損マウスでは胎生後期の肝臓における肝機能遺伝子の発現が低いことを明らかにした。また、p57欠損マウスは出生直後に死亡するが、p57欠損と野生型マウスのキメラ個体は成体まで生存し、p57欠損肝幹・前駆細胞はキメラ肝臓内では野生型肝細胞と同等の成熟肝細胞に分化することを明らかにした。
肝・幹前細胞の増殖、分化は肝・幹前細胞自身の内的因子と、環境から受ける外的因子の両方によって制御されることが知られている。そこで、p57欠損マウスでみられた肝成熟不全は外的因子である間葉系細胞が原因であると仮説を立て、仮説の検証、間葉系細胞由来の外的因子の探索を行った。
その結果、in vitro増殖系では、p57欠損肝幹・前駆細胞は野生型と同等の増殖能を示し、in vitro成熟誘導系では、p57欠損肝幹・前駆細胞は野生型と同等の肝機能遺伝子の発現が誘導された。さらに、網羅的遺伝子発現解析から、野生型間葉系細胞に比べp57欠損間葉系細胞で高く発現している遺伝子が特定され、肝幹・前駆細胞の分化を制御する間葉系細胞由来の外的因子の候補が明らかになった。本研究で得られた知見は肝成熟を制御する分子機構を解明するという肝発生の研究のみならず、ヒト幹細胞から誘導した肝細胞やin vitro培養により機能が低下した肝細胞の機能の亢進に役立つ。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2015 2014 2013

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (9件)

  • [雑誌論文] Generation and in vitro expansion of hepatic progenitor cells from human iPS cells2015

    • 著者名/発表者名
      Ayaka Yanagida, Nakauchi Hiromitsu, Kamiya Akihide
    • 雑誌名

      Methods Mol Biol

      巻: 印刷中

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Gene Targeting Study Reveals Unexpected Expression of Brain expressed X-linked 2 in Endocrine and Tissue Stem/progenitor Cells in Mice2014

    • 著者名/発表者名
      Keiichi Ito, Satoshi Yamazaki, Ryo Yamamoto, Yoko Tajima, Ayaka Yanagida, Toshihiro Kobayashi, Megumi Kato-Itoh, Shigeru Kakuta, Yoichiro Iwakura, Hiromitsu Nakauchi, Akihide Kamiya,
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 289(43) 号: 43 ページ: 29892-911

    • DOI

      10.1074/jbc.m114.580084

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Generation of Functional Oocytes by Xeno-Ectopic Transplantation of Primordial Germ Cells2014

    • 著者名/発表者名
      Hayama T, Yamaguchi T, Kato-Itoh M, Hamanaka S, Kawarai M, Sanbo M, Tamura C, Lee YS, Yanagida A, Murayama H, Mizuno N, Umino A, Sato H, Yamazaki S, Masaki H, Kobayashi T, Hirabayashi M, Nakauchi H
    • 雑誌名

      Biol Reprod

      巻: 91(4) 89 号: 4 ページ: 1-9

    • DOI

      10.1095/biolreprod.114.121640

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Mesenchymal progenitor cells in mouse fetal liver regulate differentiation and proliferation of hepatoblasts2014

    • 著者名/発表者名
      Ito Keiichi, Yanagida Ayaka, Okada Ken, Yamazaki Yuji, Nakauchi Hiromitsu, Kamiya Akihide
    • 雑誌名

      Liver international

      巻: (印刷中) 号: 9 ページ: 1378-1390

    • DOI

      10.1111/liv.12387

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] An in vitro expansion system for generation of human iPS cell-derived hepatic progenitor-like cells exhibiting a bipotent differentiation Potential2013

    • 著者名/発表者名
      Ayaka Yanagida, Ito Keiichi, Chikada Hiromi, Nakauchi Hiromitsu, Kamiya Akihide
    • 雑誌名

      PLoS one

      巻: 8(7)

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] bHLH型転写因子による胎生肝幹・前駆細胞の分化誘導2015

    • 著者名/発表者名
      近田 裕美, 伊藤 慶一, 柳田 絢加, 中内 啓光, 紙谷 聡英
    • 学会等名
      第14回再生医療学会
    • 発表場所
      横浜, 日本
    • 年月日
      2015-03-19 – 2015-03-21
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] bHLH type transcription factor Mist1 promotes hepatoblast maturation through induction of Crym2014

    • 著者名/発表者名
      Hiromi Chikada, Keiichi Ito, Ayaka Yanagida, Hiromitsu Nakauchi, Akihide Kamiya
    • 学会等名
      FASEB Summer research conference
    • 発表場所
      Keystone, CO, USA
    • 年月日
      2014-07-06 – 2014-07-11
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] bHLH型転写因子による胎生肝幹・前駆細胞の分化誘導2014

    • 著者名/発表者名
      近田 裕美, 伊藤 慶一, 柳田 絢加, 中内 啓光, 紙谷 聡英
    • 学会等名
      第21回肝細胞研究会
    • 発表場所
      東京, 日本
    • 年月日
      2014-06-27 – 2014-06-28
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] In vitro generation and expansion of bi-potent hepatic progenitor-like cells from human iPS cells2014

    • 著者名/発表者名
      Ayaka Yanagida, Ito Keiichi, Chikada Hiromi, Nakauchi Hiromitsu, Kamiya Akihide
    • 学会等名
      東京大学生命科学シンポジウム
    • 発表場所
      Tokyo, Japan
    • 年月日
      2014-04-26
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] ヒト多能性幹細胞からのin vitroの胆管組織誘導系の構築2014

    • 著者名/発表者名
      紙谷 聡英, 近田 裕美, 鶴谷 康太, 柳田 絢加, 中内 啓光
    • 学会等名
      第13回再生医療学会
    • 発表場所
      京都
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Regulation of cytochrome P450 3A11 expression in mouse hepatic progenitor cells by bcl-62013

    • 著者名/発表者名
      Hiromi Chikada, Keiichi Ito, Ayaka Yanagida, Hiromitsu Nakauchi, Akihide Kamiya
    • 学会等名
      11th Annual Meeting of International Society for Stem Cell Research
    • 発表場所
      Boston MA (USA)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] The function of p57 in liver development2013

    • 著者名/発表者名
      Ayaka Yanagida, Kamiya Akihide, Keiichi Ito, Keiichi Nakayama, Kato-itoh Megumi, Toshihiro Kobayashi, Hiromitsu Nakauchi
    • 学会等名
      Mouse Molecular Genetics
    • 発表場所
      Hinxton, Cambridge, (UK)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] In vitro generation and expansion of bi-potent hepatic progenitor-like cells from human iPS cells2013

    • 著者名/発表者名
      Ayaka Yanagida, Kelichi Ito, Hiromi Chikada, Hiromitsu Nakauchi, Akihide Kamiya
    • 学会等名
      第20回肝細胞研究会
    • 発表場所
      大阪
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Mesenchymal progenitor cells in mouse fetal liver regulate differentiation and proliferation of hepatoblasts2013

    • 著者名/発表者名
      Keiichi Ito, Ayaka Yanagida, Hiromitsu Nakauchi, Akihide Kamiya
    • 学会等名
      第20回肝細胞研究会
    • 発表場所
      大阪
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

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公開日: 2014-01-29   更新日: 2024-03-26  

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