プロスタノイド受容体ＣＲＴＨ２を標的とした精神疾患の橋渡し研究

• 研究課題/領域番号: 13J06144
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 尾中 勇祐 大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2014年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2013年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: プロスタグランジンD2 / CRTH2 / 認知機能障害 / ノルアドレナリン神経 / 海馬 / 認知機能

研究実績の概要

申請者らはこれまでに、炎症やうつ病等の動物モデルで認められる、情動障害の発現にCRTH2が関与することを明らかにしており、そのメカニズムとして扁桃体中心核などの神経核の活性化や、モノアミン神経系が関連する可能性を見出している。さらに、一塩基多型を用いた関連解析から、CRTH2が統合失調症の発症および、認知機能と関連する可能性を示している。しかしながら、CRTH2が関与する情動障害や認知機能調節のメカニズムの詳細は明らかではない。そこで、本研究では、CRTH2シグナルによる情動・認知機能調節のメカニズムを明らかにすることを目的として実施し、本年度(平成26年度)は以下の結果を得た。
CRTH2遺伝子欠損マウスおよび同腹の野生型マウスを用いて、NMDA受容体拮抗薬であるMK-801(0.1 mg/kg)を投与したところ、野生型マウスにおいて認められる、長期的な空間認知記憶の低下が、CRTH2遺伝子欠損マウスにおいて消失していた。一方、MK-801による短期的な作業記憶の低下は、両遺伝子型間で違いは認められなかった。以上のことから、CRTH2は長期的な記憶の形成に関わる可能性が考えられた。
MK-801による視床下部室傍核のc-Fos陽性細胞数の増加は、CRTH2遺伝子欠損マウスでは認められなかった。これに対して、MK-801による後部帯状皮質・膨大後部皮質におけるc-Fos陽性細胞数の増加、および線条体におけるc-Fos陽性細胞数の減少は、両遺伝子型マウスで同程度であった。以上のことから、CRTH2は視床下部における神経活性の調節を介して認知機能障害を引き起こす可能性が考えられた。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] CRTH2, a prostaglandin D2 receptor, mediates depression-related behavior in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Onaka, Norihito Shintani, Takanobu Nakazawa, Ryota Haba, Yukio Ago, Hyper Wang, Takuya Kanoh, Atsuko Hayata-Takano, Hiroyuki Hirai, Kin-ya Nagata, Masataka Nakamura, Ryota Hashimoto, Toshio Matsuda, James A. Waschek, Atsushi Kasai, Kazuki Nagayasu, Akemichi Baba, Hitoshi Hashimoto
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 284 ページ: 131-137
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2015.02.013
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Central CRTH2, a Second Prostaglandin D 2 Rcceptor, Mediates Emotional Impairment in the Linonelysaccharideand Tomor-Induced Sickness Behavior Model (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryota Haba, et al.
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 34 ページ: 2514-2523
  • 査読あり
• [学会発表] プロスタノイド受容体DP2の遺伝子欠損がうつ病モデル動物の行動に与える影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 尾中 勇祐、新谷 紀人、木野村 元彦、平井 博之、永田 欽也、中村 正孝、早田 敦子、笠井 淳司、永安 一樹、中澤 敬信、馬場 明道、橋本 均
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2014
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-08-29
• [学会発表] Anti-depressive pheno- type in mice lacking prostanoid receptor DP2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Onaka, Norihito Shintani, and Hitoshi Hashimoto
  • 学会等名: The 8 th Seoul- Kyoto-Osaka Joint Symposium On Pharmaceutical Sciences For Young Scientists
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-06-11
• [学会発表] 情動障害モデルにおける行動変化にCRTH2の遺伝子欠損が与える影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾中 勇祐, 他
  • 学会等名: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2013-10-25
• [学会発表] Altered cognitive function in mice lacking prostanoid receptor DP2 (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾中 勇祐, 他
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-06-23
• [学会発表] プロスタグランジンD2受容体サブタイプDP2 (CRTH2)の脳機能 (2013)
  • 著者名/発表者名: 橋本 均, 他
  • 学会等名: GPCR研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-05-11
• [備考]
  • URL: http://biomedcircus.com/paper_03_27.html