脳腫瘍幹細胞の治療抵抗性に関わるエピジェネティック変化の解明と新規治療開発

• 研究課題/領域番号: 13J06657
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 大須賀 覚 慶應義塾大学, 医学部, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 780千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: グリオーマ / 放射線抵抗性 / 脳腫瘍幹細胞 / 癌幹細胞 / IGF1 / 細胞間接着 / 脳腫瘍 / エピジェネティック / ピストン修飾 / がん幹細胞 / FoxO3a

研究実績の概要

近年、癌の再発には治療抵抗性を持つ癌幹細胞が関与していることが知られている。しかし、癌幹細胞が治療刺激によってどのようなエピジェネティック変化を介して治療抵抗性獲得を果たしているのかは十分には解明されていない。そこで、私は脳腫瘍幹細胞（GSC）が反復した治療刺激（放射線治療など）によって、どのようなヒストン修飾変化を呈して、抵抗性獲得をしているのかを解析した。
初年度にマウスGSCの実験系を用いて、GSC自身が反復放射線治療中に、IGF1-Akt-FoxO3a経路を介して、新たな放射線抵抗性を獲得することを明らかにしました（Stem Cells, 2013）。また、この研究において確立した放射線抵抗性GSCモデルを利用することで、抵抗性獲得に重要と思われるヒストン修飾関連分子の同定を行い、放射線抵抗性GSCにおいて発現量増加する19個、発現量低下する5個を同定した。
さらに、グリオーマ患者のデータを使ってのin silico解析を実施し、治療抵抗性には幹細胞性ならびに細胞接着に関与する遺伝子の発現が重要であることを見出した。この結果を踏まえて、反復放射線照射中に発現変化する細胞間接着分子のスクリーニングを行い、特定の細胞間接着分子の変化がGSCの幹細胞性の上昇と、細胞分裂の速度遅延を介して、治療抵抗性獲得に重要であることを見出した。
今後は、本研究から得られた結果をもとにして、GSCの治療抵抗性獲得に重要に関わるエピジェネティック変化と、その下流の細胞間接着分子の変化を同定して、有効な治療薬の開発につなげたいと思っている。
本研究で得られた成果は、多くの共同研究にもつながり、骨肉腫のIGFシグナルを介した抵抗性機序の解明や（Cancer Res, 2014）、小児脳腫瘍であるMedulloblastomaの研究にもつながった(Lancet Oncology 2016)。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Emory University(米国)
• [国際共同研究] The Hospital for Sick Children(Canada)
• [雑誌論文] Prognostic value of medulloblastoma extent of resection after accounting for molecular subgroup: a retrospective integrated clinical and molecular analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Thompson EM, Hielscher T, Bouffet E, Remke M, Luu B, Kagawa N, Hashimoto N, Jabado N, Shih DJ, Kijima N, Northcott PA, Kool M, Jones DT, Chan JA, Hawkins CE, Tabori U, Drake J, Kulkarni A, Dirks P, Rutka JT, Korshunov A, Pfister SM, Packer RJ, Ramaswamy V, Taylor MD.
  • 雑誌名: Lancet Oncol. 巻: 17(4) 号: 4 ページ: 484-495
  • DOI: 10.1016/s1470-2045(15)00581-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolonged survival in pancreatic cancer patients with increased regucalcin gene expression: Overexpression of regucalcin suppresses the proliferation in human pancreatic cancer MIA PaCa-2 cells in vitro (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Osuka S, Weitzmann MN, El-Rayes BF, Shoji M, Murata T
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 48 号: 5 ページ: 1955-1964
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3409
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Integrated analysis identifies different metabolic signatures for tumor-initiating cells in a murine glioblastoma model (2014)
  • 著者名/発表者名: Saga I, Shibao S, Okubo J, Osuka S, Kobayashi Y, Yamada S, Fujita S, Urakami K, Kusuhara M, Yoshida K, Saya H, Sampetrean O
  • 雑誌名: Neuro Oncol. 巻: 16 号: 8 ページ: 1048-1056
  • DOI: 10.1093/neuonc/nou096
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IGF2 Preserves Osteosarcoma Cell Survival by Creating an Autophagic State of Dormancy That Protects Cells against Chemotherapeutic Stress (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Sugihara E, Yamaguchi-Iwai S, Tamaki S, Koyama Y, Kamel W, Ueki A, Ishikawa T, Chiyoda T, Osuka S, Onishi N, Ikeda H, Kamei J, Matsuo K, Fukuchi Y, Nagai T, Toguchida J, Toyama Y, Muto A, Saya H
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 74 号: 22 ページ: 6531-6541
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-0914
  • 査読あり
• [雑誌論文] グリオーマの放射線抵抗性におけるIGF1受容体シグナルの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大須賀覚、佐谷秀行
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 248 ページ: 616-617
• [雑誌論文] CXCL12 secreted from glioma stem cells regulates their proliferation (2014)
  • 著者名/発表者名: Uemae Y, Ishikawa E, Osuka S, Matsuda M, Sakamoto N, Takano S, Nakai K, Yamamoto T, Matsumura A
  • 雑誌名: J Neurooncol 巻: 117 号: 1 ページ: 43-51
  • DOI: 10.1007/s11060-014-1364-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] IGF1 receptor signaling regulates adaptive radioprotection in glioma stemcells (2013)
  • 著者名/発表者名: Osuka S. Sampetrean O, Shimizu T, Saga l, Onishi N, Sugihara E, Okubo J, Fujita S, Takano S, Matsumura A, Saya H
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 31 号: 4 ページ: 627-640
  • DOI: 10.1002/stem.1328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease in the apparent diffusion coefficient in peritumoral edema for the assessment of recurrent glioblastoma treated by bevacizumab (2013)
  • 著者名/発表者名: Takano S, Kimu H, Tsuda K, Osuka S, Nakai K, Yamamoto T, Ishikawa E, Akutsu H, Matsuda M, Matsumura A
  • 雑誌名: Acta Neurochir Suppl 巻: 118 ページ: 185-189
  • DOI: 10.1007/978-3-7091-1434-6_34
  • ISBN: 9783709114339, 9783709114346
  • 査読あり
• [雑誌論文] The patient had a normal magnetic resonance imaging and temporal lobe epilepsy secondary to a porencephalic cyst but showed structural lesions (hippocampal sclerosis) (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsubara T, Ayuzawa S, Aoki T, Fujiomto A, Osuka S, Matsumura A
  • 雑誌名: Epilepsy & Behavior Case Reports 巻: 1 ページ: 153-156
  • 査読あり
• [学会発表] Does cell-cell adhesion play a role in adaptive radiation-resistance of glioma stem cells? (2015)
  • 著者名/発表者名: Osuka S, Sampetrean O, Onishi N, Saya H, Van Meir EG
  • 学会等名: 2015 Postdoc Research Symposium in Emory University
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2015-05-18
  • 国際学会
• [学会発表] 脳腫瘍幹細胞研究に基づく新規治療戦略の考案 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大須賀覚、サンペトラ オルテア、松村 明、佐谷秀行
  • 学会等名: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-08-28
  • 招待講演
• [学会発表] Achieving high spatial resolution in multi-color fluorescence imaging of brain tumor matrix components (2014)
  • 著者名/発表者名: Osuka S, Sampetrean O, Onishi N, Matsumura A, Saya H
  • 学会等名: The 29th Japan Neurosurgery English Forum
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-25
• [学会発表] IGF-IRシグナルは脳腫瘍幹細胞の治療抵抗性獲得に関与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 左須賀覚, 清水孝恒, 藤田聡, 大久保淳, 公田龍一, 大西伸幸, 杉原英志, 高野晋吾, 松村明, 佐谷秀行, サンペトラ オルテア
  • 学会等名: 第31回日本脳腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2013-12-08
• [学会発表] The role of IGF1 receptor signaling in adaptive radioprotection of glioma stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Osuka S, Sampetrean O, Shimizu T, Saga I, Onishi N, Sugihara E, Okubo J, Fujita S, Takano S, Matsumura A, Saya H
  • 学会等名: 4th Quadrennial Meeting of the World Federatio n of Neuro-Oncology
  • 発表場所: サンフランシスコ、アメリカ
  • 年月日: 2013-11-23
• [学会発表] 脳腫瘍幹細胞の治療抵抗性メカニズムの解明-人工脳腫瘍幹細胞を利用した放射線抵抗性誘導分子の探索- (2013)
  • 著者名/発表者名: 大須賀覚, サンペトラオルテア, 清水孝恒, 藤田聡, 大久保淳、公田龍一, 大西伸幸, 杉原英志, 高野晋吾, 松村明, 佐谷秀行
  • 学会等名: 第72回日本脳神経外科学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-17
• [学会発表] IGF1 receptor signaling regulates adaptive radioprotection in glioma stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Osuka S, Sampetrean O, Shimizu T, Saga I, Onishi N, Sugihara E, Okubo J, Fujita S, Takano S, Matsumura A, Saya H
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-03
• [学会発表] The role of IGF1 receptor signaling in adaptive radioprotection of glioma stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Osuka S
  • 学会等名: Joint Neuro-Oncology lab meeting, Winship Cancer Institute, Emory University
  • 発表場所: アトランタ、アメリカ
  • 年月日: 2013-06-19
  • 招待講演
• [学会発表] IGF1 receptor signaling regulates adaptive radioprotection in glioma stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Osuka S, Sampetrean O, Shimizu T, Saga I, Onishi N, Sugihara E, Okubo J, Fujita S, Takano S, Matsumura A, Saya H.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2013
  • 発表場所: ワシントン、アメリカ
  • 年月日: 2013-04-08