マクロライド系抗菌薬の抗炎症作用解明と炎症性肺疾患への臨床応用

• 研究課題/領域番号: 13J07208
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 南宮 湖 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2013-04-26 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2014年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2013年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: 抗炎症作用 / CD11b(+)Gr-1(+)細胞 / マクロライド系抗菌薬 / LPS 腹腔内投与ショックモデル / 肺炎球菌性肺炎モデル / CD11b(+)Gr-1(+)cells / LPS 腹腔内投与ショックモデルマウス

研究実績の概要

マクロライド系抗菌薬は抗菌作用以外に抗炎症作用を有することが知られており、病態が各々異なる炎症性肺疾患に対して幅広く有用性が報告され、新たな治療法として期待されているマクロライド系抗菌薬が抗炎症作用を発揮するメカニズムに関する先行研究としては、肺胞マクロファージからの炎症性サイトカイン産生抑制、気道上皮細胞からのIL-8等の好中球遊走因子抑制やムチン産生抑制など、いずれも液性因子に関する研究が主であり、マクロライド系抗菌薬自身が、宿主側の免疫抑制性の細胞集団を誘導するかということに注目した先行研究はなく、細胞レベルで研究を進めた。
クラリスロマイシン（CAM）を3日間腹腔内投与し、肺と脾臓の免疫担当細胞をFACSにて解析を行ったCAM投与により肺・脾臓にそれぞれ、CD11b(+)Gr-1(+)細胞が有意に増加している事を新たに見出した。この細胞集団の増加は経口投与でも同様の傾向が確認された。
クラリスロマイシンによって誘導されるCD11b(+)Gr-1(+)細胞をでマイクロアレイ解析を行ったところ、CAMによって誘導されたCD11b(+)Gr-1(+)細胞において、Arginase-1が最も強く発現し、in vitroにおいて、CAMによって誘導されるCD11b(+)Gr-1(+)細胞は免疫抑制性に作用することが示された。
さらに、CAMはCD11b(+)Gr-1(+)細胞を介して、LPS 腹腔内投与ショックモデル及び肺炎球菌性肺炎モデルの予後を改善させることを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Comparison of the immunogenicity and safety of polysaccharide and protein-conjugated pneumococcal vaccines among the elderly aged 80 years or older in Japan: an open-labeled randomized study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H, Funatsu Y, Oishi K, Akeda Y, Hiraoka R, Takeshita K, Asami T, Yagi K, Kimizuka Y, Ishii M, Tasaka S, Suzuki Y, Iwata S, Betsuyaku T, Hasegawa N.
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 33 号: 2 ページ: 327-332
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2014.11.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The diagnostic usefulness of 18F-fluorodoxyglucose-positron emission tomography/CT in SAPHO syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H, Ishii M, Tasaka S, Betsuyaku T
  • 雑誌名: BMJ Case Rep 巻: undecided ページ: bcr2015209394-bcr2015209394
  • DOI: 10.1136/bcr-2015-209394
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrence of Disseminated Mycobacterium avium Complex Disease in a Patient with Anti-Gamma Interferon Autoantibodies by Reinfection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishimura T, Fujita-Suzuki Y, Yonemaru M, Ohkusu K, Sakagami T, Carpenter SM, Otsuka Y, Namkoong H, Yano I, Hasegawa N
  • 雑誌名: J Clin Microbiol 巻: 53 号: 4 ページ: 1436-1438
  • DOI: 10.1128/jcm.03339-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatal Fulminant Pneumonia Caused by Methicillin-Sensitive Staphylococcus aureus Negative for Major High-Virulence Factors Following Influenza B Virus Infection (2015)
  • 著者名/発表者名: 5.Masaki K, Ishii M, Anraku M, Namkoong H, Miyakawa R, Nakajima T, Fukunaga K, Naoki K, Tasaka S, Soejima K, Sayama K, Sugita K, Iwata S, Cui L, Hanaki H, Hasegawa N, Tomoko Betsuyaku T
  • 雑誌名: Am J Case Rep 巻: 16 ページ: 454-458
  • DOI: 10.12659/ajcr.894022
  • 査読あり
• [雑誌論文] The efficacy, safety, and pharmacokinetics of biapenem administered thrice daily for the treatment of pneumonia in the elderly. (2014)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H, Kameyama Y, Yasuda H, Nakayama S, Kaneko H, Kawashima C, Terajima T, Maezawa K, Hayashi T, Sandoh M, Ishii M, Tasaka S, Kanayama A, Kobayashi I, Betsuyaku T, Kizu J, Iwata S, Sato Y, Hasegawa N
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: 20 号: 6 ページ: 356-360
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2013.12.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pulmonary nocardiosis caused by Nocardia cyriacigeorgica in patients with Mycobacterium avium complex lung disease: two case reports. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Ishii M, Namkoong H, Asami T, Fujiwara H, Nishimura T, Saito F, Kimizuka Y, Asakura T, Suzuki S, Kamo T, Tasaka S, Gonoi T, Kamei K, Betsuyaku T, Hasegawa N.
  • 雑誌名: BMC Infect Dis 巻: 14 ページ: 684-684
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum (1 → 3) β-D-glucan assay for discrimination between Pneumocystis jirovecii pneumonia and colonization. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tasaka S, Kobayashi S, Yagi K, Asami T, Namkoong H, Yamasawa W, Ishii M, Hasegawa N, Betsuyaku T.
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: 20 号: 11 ページ: 678-681
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2014.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of arbekacin in bronchial epithelial lining fluid of healthy volunteers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Funatsu Y, Hasegawa N, Fujiwara H, Namkoong H, Asami T, Tasaka S, Kimizuka Y, Kamata H, Ishii M, Iketani O, Ogata H, Iwata S, Betsuyaku T
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: 20 号: 10 ページ: 607-611
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2014.05.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modulation of murine macrophage TLR7/8-mediated cytokine expression by mesenchymal stem cell-conditioned medium (2013)
  • 著者名/発表者名: 15.Asami T, Ishii M, Fujii H, Namkoong H, Tasaka S, Matsushita K, Ishii K, Yagi K, Fujiwara H, Funatsu Y, Hasegawa N, Betsuyaku T
  • 雑誌名: Mediators Inflamm 巻: undecided ページ: 1-13
  • DOI: 10.1155/2013/264260
  • 査読あり
• [学会発表] 9.Namkoong H, Ishii M, Fujii H, Yagi K, Asakura T, Suzuki S, Kamo T, Tasaka S, Hasegawa N, Koyasu S, Betsuyaku T. Clarithromycin Expands CD11b+Gr-1+Cells to Ameliorate Post-Influenza Pneumococcal Pneumonia. (2015)
  • 著者名/発表者名: 9.Namkoong H, Ishii M, Fujii H, Yagi K, Asakura T, Suzuki S, Kamo T, Tasaka S, Hasegawa N, Koyasu S, Betsuyaku T
  • 学会等名: Keystone Symposia(Granulomas in Infectious and Non-Infectious Diseases),
  • 発表場所: New Mexico, USA
  • 年月日: 2015-01-22 – 2015-01-27
• [学会発表] Obesity Worsens The Outcome Of Influenza Virus Infection Via Impaired IFN -Beta Induction In Mice (2014)
  • 著者名/発表者名: 9.Namkoong H, Ishii M, Fujii H, Yagi K, Asakura T, Suzuki S, Kamo T, Tasaka S, Hasegawa N, Koyasu S, Betsuyaku T
  • 学会等名: ATS 2014 International Conference
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] Clarithromycin expands CD11b+Gr-1+ cells to protect against LPS-induced lethal shock and polymicrobial sepsis. 28th International Congress of Chemotherapy and Infection (2013)
  • 著者名/発表者名: 4.Namkoong H, Ishii M, Fujii H, Asami T, Yagi K, Fujiwara H, Saitoh F, Tasaka S, Hasegawa N, Koyasu S, Betsuyaku T.
  • 学会等名: 28th International Congress of Chemotherapy and Infection
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2013-06-07 – 2013-06-08
• [学会発表] Clarithromycin expands CD11b+Gr-1+ cells to protect against LPS-induced lethal shock and polymicrobial sepsis. (2013)
  • 著者名/発表者名: 16.Namkoong H, Ishii M, Fujii H, Asami T, Yagi K, Fujiwara H, Saitoh F, Tasaka S, Hasegawa N, Koyasu S, Betsuyaku T
  • 学会等名: 109th International Conference of American Thoracic Society
  • 発表場所: Philadelphia
  • 年月日: 2013-05-17 – 2013-05-22
• [図書] 「EBMを活かす呼吸器診療」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 南宮湖,長谷川直樹
  • 総ページ数: 592
  • 出版者: メジカルビュー社
• [図書] 「呼吸器内科」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 南宮湖,長谷川直樹
  • 総ページ数: 75
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 肺MAC症診療Up to Date －非結核性抗酸菌症のすべて－ (2013)
  • 著者名/発表者名: 南宮湖，長谷川直樹
  • 総ページ数: 259
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 【呼吸器疾患-state of arts Ver.6】 医学のあゆみ 別冊呼吸器疾患-state of arts Ver.6 (2013)
  • 著者名/発表者名: 南宮湖，長谷川直樹
  • 総ページ数: 520
  • 出版者: 医歯薬出版