| 研究課題/領域番号 |
13J07641
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 研究分野 |
腫瘍免疫学
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
増子 和尚 北海道大学, 特別研究員(DC2)
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| 研究期間 (年度) |
2013 – 2015-03-31
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| 研究課題ステータス |
採択後辞退 (2014年度)
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| 配分額 *注記 |
1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
2014年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2013年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
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| キーワード | ヘルパーT細胞 / ロングペプチド |
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| 研究概要 |
当該年度における研究では、より効果的な癌ワクチン治療を行うために作製したH/K-HELPによる抗腫瘍勧果と作用機序の解明を目的とした。仮想癌抗原であるOVAのH/K-HELP (OVA-H/K-HELP)を作製し、C57BL/6マウスにCpG-ODNアジュバントと共に免疫したところ、抗原特異的CD4+およびCD8+T細胞溺誘導された。また、OVAを発現している癌細胞株であるEG7を用いて、担癌マウスモデルを用いた治療実験を行った結果、約8割の個体で癌の完全退縮が見られた。また、H/K-HELP免疫後にEG7を担癌した際、癌細胞が排除されるという予防効果も示された。これら抗腫瘍効果の作用機序を生体内におけるH/K-HELPの抗原堤示に着目して解析した。その結果、H/K-HELPは所属リンパ節の樹状細胞にのみ抗原提示され、さらには長期間生体内で抗原提示されていることを明らかとした。また、H/K-HELPデザインのリンカー部分アミノ酸配列を、グリシン配列からプロリンやアラニン配列に置換すると抗腫瘍免疫応答が著しく減弱したので、H/K-HELPにおけるリンカーデザインの重要性が示された。さらに、従来のショートペプチドやロングペプチドと比較検討を行った結果、より効果的なく腫瘍効果を得るためには、長いペプチドの中にキラー、ヘルパー両エピトープが存在することが重要であることを証明し、癌ペプチドワクチン治療におけるH/K-HELPデザインの有用性を示した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまでの研究で、樹状細胞による抗原提示の持続性が従来のペプチドに比べて長いことが分かった。また、H/-HELPは接種局所の樹状細胞特異的に抗原提示されるため、より効率的に抗腫瘍免疫応答を増強することが分かった。従って、当初の目的だったH/K-HELPによる抗腫瘍免疫誘導のメカニズムを明らかにすることが出来た。
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| 今後の研究の推進方策 |
H/K-HELPが樹状細胞に取り込まれると何故長期間抗原提示が持続するのかをCDllc-DTRトランスジェニックマウスを用いた実験で明らかにする必要がある。ヘルパーT細胞からのヘルプ作用は抗腫瘍効果に本当に影響しているのかをCD4 depetion抗体やノックアウトマウスを用いた実験が必要である。リンカー部分アミノ酸はグリシン5つが最適なのかを各種類のペプチドを用意して検証する必要がある。
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