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機能性RNAリボザイムを用いた点変異高識別型遺伝子治療薬の創製

研究課題

研究課題/領域番号 13J07758
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 ケミカルバイオロジー
研究機関東京大学 (2014)
東北大学 (2013)

研究代表者

栗山 光博  東京大学, 理学系研究科, 特別研究員(PD)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
2,070千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 270千円)
2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2013年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
キーワードリボザイム / 核酸 / RNA / 点変異疾患 / 遺伝子治療 / ドラッグデザイン / 機能性RNA / 点変異 / 遺伝子治療薬
研究実績の概要

これまでに点変異疾患への根本的治療法が行われてこなかった理由の一つに,変異した点変異疾患遺伝子選択的に遺伝子発現を抑制する技術が確立されていないことが挙げられる.そこで点変異疾患への新規遺伝子治療薬の創製のために,一塩基の差異を識別してRNA鎖を切断する技術(即ち点変異疾患遺伝子選択的発現抑制)の確立を目指した.昨年度,pseudoknot型hammerhead ribozyme(PK-HHRz)は,loop I(基質RNA鎖)及びloop II(リボザム鎖)間で塩基対を形成する事で基質鎖切断活性が大幅に上昇することを見いだした(この新たに形成された塩基対をpseudoknot二重らせんと呼ぶ).このことより, pseudoknot二重らせんの熱力学的安定性を一塩基の差異で制御する事が出来れば,PK-HHRzの切断活性は一塩基の差異によってon / off制御(switching)されるのではないかと考えた.
b-globinの或る点変異疾患を引き起こす点変異遺伝子配列を標的とするPK-HHRzを,上記仮説に基づいて設計し切断活性を調べたところ,PK-HHRzは点変異遺伝子配列選択的な切断活性を示した.また他の点変異疾患を引き起こす点変異遺伝子配列を用いて切断活性試験を行ったところ,一塩基の差異に応答して点変異遺伝子選択的な切断活性を示された.以上の結果より,loop I(基質RNA鎖)とloop II(リボザイム鎖)が形成するpseudoknot二重らせんで一塩基の差異を識別して活性が制御されるリボザイムが創製できるという仮説が検証され,且つ本PK-HHRzの創製指針は一般性があることが明らかとなった.

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2015 2014 2013

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] Hg<sup>2+</sup>-Trapping Beads: Hg<sup>2+</sup>-Specific Recognition through Thymine–Hg(II)–Thymine Base Pairing2014

    • 著者名/発表者名
      栗山光博、他12名
    • 雑誌名

      CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN

      巻: 62 号: 7 ページ: 709-712

    • DOI

      10.1248/cpb.c13-00918

    • NAID

      130004053812

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Pseudoknot interaction-mediated activation of hammerhead ribozyme which is applicable to gene-therapeutic agents2014

    • 著者名/発表者名
      Mituhiro Kuriyama, Yoshinori Kondo, and Yoshiyuki Tanaka
    • 雑誌名

      Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids

      巻: (印刷中)(掲載確定) 号: 7 ページ: 466-480

    • DOI

      10.1080/15257770.2014.887098

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Duallozyme ~二つの異なるコファクターに応答するアロステリックリボザイムの創製~2015

    • 著者名/発表者名
      栗山光博、他4名
    • 学会等名
      第95春季 日本化学会年会
    • 発表場所
      船橋
    • 年月日
      2015-03-26 – 2015-03-29
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Duallozyme ~二つのコファクターに応答するアロステリックリボザイムの創製 ~2015

    • 著者名/発表者名
      栗山光博、他4名
    • 学会等名
      第95春季 日本化学会年会
    • 発表場所
      船橋
    • 年月日
      2015-03-26 – 2015-03-29
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] An allosteric ribozyme which is responsible for a point mutation in a substrate RNA or Hg2+2014

    • 著者名/発表者名
      栗山光博、他4名
    • 学会等名
      the 41th International Symposium on Nucleic Acids Chemistry
    • 発表場所
      北九州
    • 年月日
      2014-11-05 – 2014-11-07
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Hammerhead ribozyme which is responsible for a point mutation in a substrate RNA2013

    • 著者名/発表者名
      Mituhiro Kuriyama, Hisaki Tateoka, Yoshinori Kondo, Yoshio Kato, and Yoshiyuki Tanaka
    • 学会等名
      the 40th International Symposium on Nucleic Acids Chemistry
    • 発表場所
      Kanagawa, Japan
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 点変異応答性アロステリックリボザイムの創製2013

    • 著者名/発表者名
      栗山 光博, 舘岡 久明, 根東 義則, 加藤 義雄, 田中 好幸
    • 学会等名
      第23回アンチセンスシンポジウム
    • 発表場所
      徳島
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] DNAを用いた水銀除去剤の研究2013

    • 著者名/発表者名
      栗山 光博, 春田 佳一郎, 小野晶, 森田勇人, 根東義則, 田中 好幸
    • 学会等名
      第7回バイオ関連化学シンポジウム
    • 発表場所
      名古屋
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

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公開日: 2014-01-29   更新日: 2024-03-26  

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