骨髄異形成症候群におけるポリコーム群タンパク質の役割の検討

• 研究課題/領域番号: 13J09414
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 川畑 公人 東京大学, 医科学研究所, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,320千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 720千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / EZH2 / エピジェネティクス / ABCトランスポーター / レトロウィルスベクター / 造血器腫瘍 / 腫瘍幹細胞 / ヒストン修飾 / 造血機腫 / マイクロアレイ

研究実績の概要

難治性血液腫瘍である骨髄異形成症候群におけるポリコーム群タンパクEZH2の役割を研究した。同腫瘍においてはEZH2の機能欠失型変異が認められる。
レトロウィルスベクターを用いた遺伝子導入技術により疾患モデルマウスを作成した。その結果骨髄異形成症候群の発症進行において重要な腫瘍幹細胞の特定をすることができたと考えている。
それらのマウスにおいて骨髄異形成症候群を発症させることたできた。発症マウスの骨髄腫瘍細胞は次のマウスに継代することが可能で、この系において骨髄異形成症候群の腫瘍幹細胞性が維持されていると考える。発症マウスの骨髄細胞を用いて遺伝子発現マイクロアレイ解析を行った。正常造血幹細胞の遺伝子であるATP結合カセットトランスポーター（以下ABCトランスポーター）がEZH2に直接制御されている事を発見した。この分子は他にも抗がん剤の薬剤耐性や、脂質代謝や尿酸の代謝、固形がんにおけるがん幹細胞の遺伝子であることが知られる。骨髄異形成症候群においてABCトランスポータがポリコームの制御を受けているとするのは世界に先駆けた発表となる。
更に我々は臨床検体を解析し、その中でABCトランスポーター（特にABCG2）の発現が予後不良の骨髄異形成症候群で高いことを観察した。悪性腫瘍の公共データであるTCGAにおいてもABCG2は骨髄異形成症候群に特異的な高発現を示すことが分かった。またEZH2の変異がない症例でも、EZH2を標的とする変異を有する例においてABCG2が高くなることを発見し現在追加実験中である。
この様な欠失型EZH2変異を用いてヒトの疾患に近い病態を再現できた。また最近ではこの続きのプロジェクトとして骨髄の間質が腫瘍のマウスにおいては改変されている所見を得ており今後のこの分野における発展を期待している。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Novel working hypothesis for pathogenesis of hematological malignancies: combination of mutations-induced cellular phenotypes determines the disease (cMIP-DD). (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitamura T, Watanabe-Okochi N, Enomoto Y, Nakahara F, Oki T, Komeno Y, Kato N, Doki N, Uchida T, Kagiyama Y, Togami K, Kawabata KC, Nishimura K, Hayashi Y, Nagase R, Saika M, Fukushima T, Asada S, Fujino T, Izawa Y, Horikawa S, Fukuyama T, Tanaka Y, Ono R, Goyama S, Nosaka T, Kitaura J, Inoue D
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: 159 号: 1 ページ: 17-25
  • DOI: 10.1093/jb/mvv114
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Role played by Prx1-dependent extracellular matrix properties in vascular smooth muscle development in embryonic lungs. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ihida-Stansbury K, Ames J, Chokshi M, Aiad N, Sanyal S, Kawabata KC, Levental I, Sundararaghavan HG, Burdick JA, Janmey P, Miyazono K, Wells RG, Jones PL.
  • 雑誌名: Pulm Circ. 巻: 5 号: 2 ページ: 382-397
  • DOI: 10.1086/681272
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A C-terminal mutant of CCAAT-enhancer-binding protein α (C/EBPα-C(m)) downregulates Csf1r, a potent accelerator in the progression of acute myeloid leukemia with C/EBPα-C(m). (2015)
  • 著者名/発表者名: Togami K, Kitaura J, Uchida T, Inoue D, Nishimura K, Kawabata KC, Nagase R, Horikawa S, Izawa K, Fukuyama T, Nakahara F, Oki T, Harada Y, Harada H, Aburatani H, Kitamura T.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: 43(4) 号: 4 ページ: 300-308
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.11.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kitaura J, Matsui H, Hou HA, Chou WC, Nagamachi A, Kawabata KC, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol JB, Hayashi Y, Harada Y, Harada H, Inaba T, Tien HF, Abdel-Wahab O, Kitamura T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29(4) 号: 4 ページ: 847-57
  • DOI: 10.1038/leu.2014.301
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The molecular basis of myeloid malignancies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitamura T, Inoue D, Okochi-Watanabe N, Kato N, Komeno Y, Lu Y, Enomoto Y, Doki N, Uchida T, Kagiyama Y, Togami K, Kawabata KC, Nagase R, Horikawa S, Hayashi Y, Saika M, Fukuyama T, Izawa K, Oki T, Nakahara F, Kitaura J.
  • 雑誌名: Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 巻: 90(10) ページ: 389-404
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hes1 promotes blast crisis in chronic myelogenous leukemia through MMP-9 upregulation in leukemic cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahara F, Kitaura J, Uchida T, Nishida C, Togami K, Inoue D, Matsukawa T, Kagiyama Y, Enomoto Y, Kawabata KC, Chen-Yi L, Komeno Y, Izawa K, Oki T, Nagae G, Harada Y, Harada H, Otsu M, Aburatani H, Heissig B, Hattori K, Kitamura T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 123(25) 号: 25 ページ: 3932-42
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-476747
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hes1 up-regulation contributes to the development of FIP1L1-PDGFRA-positive leukemia in blast crisis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Kawabata KC, Kitamura T., et al.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: S0301-472X(14) 号: 5 ページ: 56-3
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.01.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TGF-β-inducedapoptosis of B-cell lymphoma Ramos cells through reduction of MS4A1/CD20. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawabata KC, Ehata S, Komuro A, Takeuchi K, Miyazono K.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32(16) 号: 16 ページ: 2096-106
  • DOI: 10.1038/onc.2012.219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myelodysplastic syndromes are induced by histone methylation-altering ASXL1 mutations. (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kitaura J, Kawabata KC, Kitamura T., et al.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 123(11) ページ: 4627-40
  • 査読あり
• [学会発表] ATP-binding Cassette Transporter G2 (Abcg2) Plays Oncogenic Roles in Myelodysplastic Syndrome in Mouse BMT Model and Characterizes Advanced MDS in Clinical Specimens (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimihito Cojin Kawabata
  • 学会等名: 89th Stem Cell Biology and Regenerative Medicine Forum
  • 発表場所: 東大医科研病院8階会議室（東京都港区）
  • 年月日: 2016-03-23
• [学会発表] ABCG2 Shows High Expression in MDS and Promotes MDS-like Diseases in BMT-model Mice with Modification of Stroma, (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimihito C Kawabata, Yasutaka Hayashi, Daichi Inoue, Hiroko Sakurai, Yuka Harada, Susumu Goyama, Hironori Harada, Jiro Kitaura, Hiroyuki Aburatani, Toshio Kitamura,
  • 学会等名: 20th Annual Meeting of Hematological Malignancy Study Group
  • 発表場所: 上総アーク（千葉県木更津市）
  • 年月日: 2016-02-12
• [学会発表] Higher Expression of ATP-binding Cassette Transporter G2 (ABCG2) Is Specific to Advanced Myelodysplastic Syndrome and Promotes Inefficient Hematopiesis via Conversions of Tumor Microenvironment (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimihito C Kawabata, Yasutaka Hayashi, Daichi Inoue, Hiroko Sakurai, Yuka Harada, Susumu Goyama, Hironori Harada, Jiro Kitaura, Hiroyuki Aburatani, Toshio Kitamura,
  • 学会等名: JSPS-NUS Symposium
  • 発表場所: シンガポール、シンガポール
  • 年月日: 2016-01-14
  • 国際学会
• [学会発表] A Patient-derived EZH2 mutant induces MDS-like diseases with derepressed ABCG2 expression in mice., (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimihito C Kawabata, Yasutaka Hayashi, Daichi Inoue, Hiroko Sakurai, Yuka Harada, Susumu Goyama, Hironori Harada, Jiro Kitaura, Hiroyuki Aburatani, Toshio Kitamura,
  • 学会等名: 53rd Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: フロリダ州オーランド、米国
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] Truncated Form EZH2 Mutation Promotes Myeloid Tumorigenesis in Mouse BMT Model via Upregulation of Tumor Stem Cell Genes, (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimihito C Kawabata, Daichi Inoue, Jiro Kitaura, Susumu Goyama, Hironori Harada, Toshio Kitamura,
  • 学会等名: 77th Annual Meeting of Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Truncated Form EZH2 Mutation Promotes Myeloid Tumorigenesis in Mouse BMT Model via Upregulation of Tumor Stem Cell Genes (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimihito C Kawabata, Daichi Inoue, Jiro Kitaura, Susumu Goyama, Hironori Harada, Toshio Kitamura,
  • 学会等名: 74th Annual Meeting of Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Patient-Derived EZH2 Mutation Induces MDS-like Diseases with Derepressed ABCG2 Expression in Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimihito C Kawabata, Daichi Inoue, Jiro Kitaura, Yuka Harada, Susumu Goyama, Hironori Harada, Hiroyuki Aburatani, Toshio Kitamura,
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of International Society for Experimental Hematology
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] Truncated Form EZH2 Mutation Promotes Myeloid Tumorigenesis in Mouse BMT Model via Upregulation of Tumor Stem Cell Markers (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimihito C Kawabata, Daichi Inoue, Jiro Kitaura, Hironori Harada, Toshio Kitamura
  • 学会等名: 13th Stem Cell Research Symposium
  • 発表場所: 伊藤国際会館（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-05-29
• [学会発表] Dominant Negative EZH2 Promotes Myeloid Tumorigenesis in Mouse BMT Model via Promotion of Tumor Initiating Capacity (2015)
  • 著者名/発表者名: 川畑 公人
  • 学会等名: がん支援活動公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京 一橋講堂
  • 年月日: 2015-01-28
• [学会発表] EZH2 Truncated Form Mutant Promotes Myeloid Tumorigenesis in Mouse BMT Model via Promotion of Tumor Initiating Capacity (2015)
  • 著者名/発表者名: 川畑 公人
  • 学会等名: 第19回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: 佐賀 グランデはがくれ
  • 年月日: 2015-01-24
• [学会発表] Dominant negative EZH2 promotes myeloid tumorigenesis in mouse BMT model (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimihito C. Kawabata
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会（Science Exchange Training Programとしてアメリカ血液学会幹部の前で発表）
  • 発表場所: 大阪 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-11-02
• [学会発表] SETドメイン欠失EZH2はマウス骨髄移植において骨髄性腫瘍を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 川畑 公人
  • 学会等名: 第７６回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] Dominant-negative EZH2 in mouse BMT model promotes myeloid malignancy via regulation of tumor-initiating capacity in myeloid cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimihito C. Kawabata
  • 学会等名: 第72回幹細胞治療研究フォーラム
  • 発表場所: 東京 東京大学医科学研究所病院８階ホール
  • 年月日: 2014-07-24
• [学会発表] Dominant Negative EZH2 Promotes Myeloid Tumorigenesis in Mouse BMT Model (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimihito C. Kawabata
  • 学会等名: 第12回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 福岡 九州大学医学部百年記念講
  • 年月日: 2014-05-31
• [学会発表] Dominant Negative EZH2 in Mouse BMT Model (2014)
  • 著者名/発表者名: 川畑 公人
  • 学会等名: 新学術領域細胞運命制御若手の会
  • 発表場所: 静岡 浜名湖グランドホテル
  • 年月日: 2014-04-18
• [学会発表] Dominant negative EZH2を用いたマウス骨髄移植モデルの検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 川畑公人
  • 学会等名: 第18回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: 東京 がん研究会がん研究所
  • 年月日: 2014-02-07