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転写因子に注目した樹状細胞による抗腫瘍免疫分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 13J11090
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 免疫学
研究機関横浜市立大学

研究代表者

小泉 真一  横浜市立大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
研究課題ステータス 完了 (2015年度)
配分額 *注記
4,320千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 720千円)
2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2013年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
キーワード慢性骨髄性白血病 / 樹状細胞 / 転写因子 / BCR-ABL / ChIP-seq / 抗腫瘍免疫
研究実績の概要

慢性骨髄性白血病はその原因遺伝子であるBCR-ABLが転写因子IRF8の発現を抑制することで樹状細胞分化を阻害する。従ってこの抑制経路を阻害すれば、樹状細胞分化が回復し、それにより失われていた抗腫瘍免疫応答が復活すると予測される。そこでBCR-ABLがIRF8の発現を抑制する機構を明らかにするため、さまざまな種類のヒストン修飾のChIP-seq解析を行い、候補分子を複数同定した。それらの分子の関与を検討した結果、C/EBPbetaにIRF8の発現抑制能があることが示された。次に、C/EBPbeta欠損マウスを用いた慢性骨髄性白血病マウスモデルの解析を行ったところ、C/EBPbeta欠損マウスではBCR-ABLによる樹状細胞分化の抑制が一部解除され、樹状細胞数が回復することが示された。また、マイクロアレイおよびChIP-seqデータの再解析から、BCR-ABLが様々な免疫抑制細胞分子の発現を誘導していること、さらにそれらの分子の遺伝子座近傍に新規エンハンサーを形成していることなどが示された。また、その中には免疫チェックポイント療法において標的となるような分子も含まれていた。C/EBPbetaの強制発現はこれらの分子の発現を誘導することから、C/EBPbetaの阻害は樹状細胞の分化の回復(アクセルの回復)と免疫抑制分子の発現上昇の阻害(ブレーキの解除)という二つの効果を持つ、新たな観点の慢性骨髄性白血病治療法となる可能性が示された。これまでの慢性骨髄性白血病モデルは免疫非存在下での解析であったため、免疫の影響を十分に評価できなかった。現在、免疫残存CMLモデルを構築し、より患者に近い状態での解析を行う準備を行っている。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2015 実績報告書
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2015 2013

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Regulation of myelopoiesis by the transcription factor IRF82015

    • 著者名/発表者名
      Tamura T, Kurotaki D, Koizumi S.
    • 雑誌名

      International Journal of Hematology

      巻: 101 号: 4 ページ: 342-351

    • DOI

      10.1007/s12185-015-1761-9

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] ミエロイド系細胞の分化と転写因子2015

    • 著者名/発表者名
      田村 智彦, 小泉 真一, 黒滝 大翼
    • 雑誌名

      臨床血液

      巻: 56 号: 10 ページ: 1861-1870

    • DOI

      10.11406/rinketsu.56.1861

    • NAID

      130005103301

    • ISSN
      0485-1439, 1882-0824
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The transcription factor IRF8 counteracts BCR-ABL to rescue dendritic cell development in chronic myelogenous leukemia.2013

    • 著者名/発表者名
      Watanabe T, Hotta C, Koizumi S, Miyashita K, Nakabayashi J, Kurotaki D, Sato GR, Yamamoto M, Nakazawa M, Fujita H, Sakai R, Fujisawa S, Nishiyama A, Ikezawa Z, Aihara M, Ishigatsubo Y, Tamura T.
    • 雑誌名

      Cancerresearch

      巻: 73(22) 号: 22 ページ: 6642-53

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-13-0802

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] BCR-ABL alters the distribution of PU.1 binding and active enhancers in dend ritic cell progenitors2015

    • 著者名/発表者名
      Shin-ichi Koizumi, Akira Nishiyama, Jun Nakabayashi, Haruka Sasaki, Daisuke Kurotaki, Motohide Ichino, Tomohiko Tamura
    • 学会等名
      第77回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      石川県音楽堂、ANAクラウンプラザ金沢、他 (石川県)
    • 年月日
      2015-10-16 – 2015-10-18
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] BCR-ABLは樹状細胞前駆細胞におけるPU.1結合や活性化エンハンサーの分布を変化させる.2015

    • 著者名/発表者名
      小泉真一, 西山晃, 中林潤, 佐々木悠, 宮下和甫, 黒滝大翼, 田村智彦
    • 学会等名
      第77回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      石川県金沢市 ホテル金沢
    • 年月日
      2015-10-16
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書

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公開日: 2014-01-29   更新日: 2024-03-26  

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