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心筋梗塞におけるカルパイン‐カルパスタチンシステムの果たす役割

研究課題

研究課題/領域番号 13J40014
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 循環器内科学
研究機関大阪大学

研究代表者

坂本(工藤) 陽子 (2016)  大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(RPD)

坂本 陽子 (工藤 陽子) (2013-2015)  大阪大学, 特別研究員(RPD)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2018-03-31
研究課題ステータス 採択後辞退 (2016年度)
配分額 *注記
3,396千円 (直接経費: 2,866千円、間接経費: 529千円)
2015年度: 866千円 (直接経費: 666千円、間接経費: 199千円)
2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2013年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
キーワードカルシウム / 虚血 / タンパク分解酵素 / 細胞死 / 介在板 / リモデリング
研究実績の概要

カルパインとはカルシウム依存性タンパク分解酵素であるが、その生体での役割には依然不明な点が多い。本研究では、カルパイン、またその内在性抑制タンパクであるカルパスタチンが心不全で果たす役割について明らかにすることを目的としている。本研究ではカルパスタチン欠失マウスに心筋梗塞モデルを作成し野生型マウスと比較した。Western blot(WB)および免疫染色による解析で、心筋梗塞慢性期に梗塞領域に隣接する辺縁領域の心筋細胞でカルパインが活性化しており、カルパスタチン欠失マウスでは野生型に比較してカルパインの更なる活性化と心不全の有意な悪化を認めた。カルパイン活性が認められる梗塞後辺縁領域ではカルパスタチン欠失マウスでの有意な介在板構成タンパクの発現の減少、心不全関連遺伝子発現増加が認められた。さらに培養ラット新生仔心筋細胞ではカルパイン活性化により介在板構成タンパクであるN-cadherinの分解と介在板構造の変化が認められた。これらの結果から心筋梗塞では慢性期の辺縁領域心筋細胞におけるカルパイン活性化により、介在板タンパクの分解を通じて介在板構造の変化をきたすことが明らかとなり、介在板の脆弱性が心不全進展の重要なメカニズムの一つになっていることが示唆された(Kudo-Sakamoto et al., JBC, 2014)。
またカルパインの新規分解タンパクとして今まで報告のないCaMKIIδに着目した。mutagenesisの手法によりカルパインに分解されないCaMKIIδ変異タンパクを作成し、分解部位の同定および分解メカニズムの解明を進めているところである。CaMKIIδは心不全において治療標的として注目されているタンパクであり、今まで知られていないカルパインとの関係を明らかにすることで将来的に創薬応用への可能性も視野に入れられる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

カルパインが心筋梗塞後の心不全進展に関わるメカニズムについて一編の論文にまとめた。また第5回Molecular Cardiovascular Conference II、第18回日本心不全学会学術集会において研究成果の発表を行った。

今後の研究の推進方策

今後はCaMKIIδ変異タンパクを発現するベクターを使用してその機能解析を行っていく。さらに心筋細胞に感染させて病態的意義についても検討していく予定である。

報告書

(2件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Post-myocardial Infarction Remodeling Is Involved in the Progression of Calpain-dependent Cleavage of N-cadherin2014

    • 著者名/発表者名
      Yoko Kudo-Sakamoto, Hiroshi Akazawa, Kaoru Ito, Jiro Takano, Masamichi Yano, Chizuru Yabumoto, Atsuhiko T. Naito, Toru Oka, Jong-Kook Lee, Yasushi Sakata, Jun-ichi Suzuki, Takaomi C. Saido and Issei Komuro
    • 雑誌名

      The journal of biological chemistry

      巻: 289 号: 28 ページ: 19408-19419

    • DOI

      10.1074/jbc.m114.567206

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Progression of Left Ventricular Remodeling after Myocardial Infarction is Associated with N-cadherin Cleavage by Calpain2014

    • 著者名/発表者名
      Yoko Kudo-Sakamoto, Hiroshi Akazawa
    • 学会等名
      第18回日本心不全学会学術集会
    • 発表場所
      大阪国際会議場
    • 年月日
      2014-10-12
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Progression of Left Ventricular Remodeling after Myocardial Infarction is Associated with N-cadherin Cleavage by Calpain2014

    • 著者名/発表者名
      Yoko Kudo-Sakamoto
    • 学会等名
      第5回Molecular Cardiovascular Conference II
    • 発表場所
      神戸ベイシェラトンホテル
    • 年月日
      2014-09-05
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Calpain-dependent Cleavage of N-cadherin Is Involved in the Progression of Left Ventricular Remodeling after Myocardial Infarction2014

    • 著者名/発表者名
      坂本(工藤) 陽子
    • 学会等名
      日本循環器学会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都千代田区)
    • 年月日
      2014-03-22
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Calpastatin Deficiency Exacerbates Calpain-dependent Progression of Left Ventricular Remodeling after Myocardial Infarction2013

    • 著者名/発表者名
      坂本(工藤) 陽子
    • 学会等名
      AHA scientific meeting
    • 発表場所
      Dallas convention center (Dallas, Texas, United states of America)
    • 年月日
      2013-11-17
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

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公開日: 2014-01-29   更新日: 2024-03-26  

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