Genome informaticsに基づいた新しい糖尿病の分類体系の確立

• 研究課題/領域番号: 14013038
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 山縣 和也 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70324770)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 23,000千円 (直接経費: 23,000千円); 2004年度: 7,500千円 (直接経費: 7,500千円); 2003年度: 7,500千円 (直接経費: 7,500千円); 2002年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円)
• キーワード: 糖尿病 / 遺伝子 / SNP / インスリン / インスリン分泌不全 / インスリン抵抗性 / HNF / コレクトリン / インスリン分泌 / アディポネクチン / PGC-1

研究概要

生活習慣病の代表である2型糖尿病の病態は膵β細胞からのインスリン分泌不全および筋肉・脂肪・肝臓などの作用臓器におけるインスリン抵抗性に大別される。本研究の目的はインスリン分泌およびインスリン抵抗性に関与している遺伝子多型を明らかにし、2型糖尿病を発症しやすい個人を同定するための遺伝子レベルでの分子指標を解明し、多因子疾患としての2型糖尿病の新しい分類体系の確立を図ることである。
研究代表者らはhepatocyte nuclear factor(HNF)-1αおよびHNF-4αの遺伝子異常によりインスリン分泌不全型の家族性糖尿病が発症することを明らかにした。HNF-4α遺伝子のT130I多型について777名のケース・コントロール研究を行ったところ、HNF-4α遺伝子T130I多型は日本人2型糖尿病の発症感受性に関与していることが明らかになった(p=0.015,odds ratio 4.3,95% CI 1.24-14.98)。膵β細胞におけるHNF-4αの発現量は肝細胞における発現量の約10%であった。インスリン分泌におけるHNF-4αの意義を明らかにする目的で、膵β細胞特異的HNF-4αノックアウトマウスを作製したところ、同マウスは遺伝子異常を有する患者と同様に糖応答性インスリン分泌不全を示した。パッチクランプによる検討の結果、インスリン分泌不全はKATPチャンネルの活性異常が原因であると考えられた。HNF-1α異常による糖尿病発症の分子機構を解明するために膵β細胞におけるHNF-1αの標的遺伝子の検索を行ったところ、腎集合管特異的遺伝子としてクローニングされたコレクトリンが標的遺伝子であることが判明した。コレクトリンはインスリンの開口放出に重要なSNARE complexの形成を促進することでインスリン分泌を促進する作用を有していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukui K. et al.
  • 雑誌名: Cell Metab. 2 ページ: 373-384
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional characterization of the HNF4α isoform (HNF4α8) expressed in pancreatic β-cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ihara A. et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 329 ページ: 984-990
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukui K et al.
  • 雑誌名: Cell Metab. 2 ページ: 373-384
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional characterization of the HNF4α isoform (HNF4α8) expressed in pancreatic β-cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ihara A. et al.
  • 雑誌名: BBRC 329 ページ: 984-990
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional characterization of the HNF4α isoform (HNF4α8) expressed in pancreatic β-cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Ihara A, Yamagata K et al.
  • 雑誌名: BBRC (in press)
• [雑誌論文] The ER chaperone 150 kDa Oxygen Regulated Protein (ORP150) improves insulin resistance in type 2 diabetes mellitus (2005)
  • 著者名/発表者名: Ozawa K, Yamagata K et al.
  • 雑誌名: Diabetes (in press)
• [雑誌論文] Inhibitory effect of small heterodimer partner on hepatocyte nuclear factor 4 mediates bile acid-induced repression of human angiotensinogen gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimamoto Y, Yamagata K et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 7770-7776
• [雑誌論文] Overexpression of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide in islets inhibits hyperinsulinemia and islet hyperplasia in agouti yellow mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomimoto S, Yamagata K et al.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther. 309 ページ: 796-803
• [雑誌論文] T130I mutation in HNF-4α gene is a loss-of-function mutation in hepatocytes and is associated with late-onset Type 2 diabetes mellitus in Japanese subjects. (2003)
  • 著者名/発表者名: Zhu Q.et al.
  • 雑誌名: Diabetologia 46 ページ: 567-573
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Small heterodimer partner, an orphan nuclear receptor, augments PPARγ transactivation. (2002)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa H. et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 277 ページ: 1586-1592
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of dominant-negative mutant HNF-1α in pancreatic β-cells causes abnormal islet architecture with decreased expression of E-cadherin, reduced β-cell proliferation and diabetes. (2002)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K. et al.
  • 雑誌名: Diabetes 51 ページ: 114-123
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hepatocyte nuclear factor-1α modulates pancreatic β-cell growth by regulating the expression of insulin-like growth factor-1 in INS-1 cells. (2002)
  • 著者名/発表者名: Yang Q.et al.
  • 雑誌名: Diabetes 51 ページ: 1785-1792
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 2型糖尿病および動脈硬化のマーカー、およびこれを検出するためのプローブならびにプライマー (2003)
  • 発明者名: 山縣和也
  • 産業財産権番号: 2003-079426
  • 出願年月日: 2003-03-24
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Zhu Q, Yamagata K et al.: "T130I mutation in HNF-4α gene is a loss-of-function mutation in hepatocytes and is associated with late-onset Type 2 diabetes mellitus in Japanese subjects."Diabetologia. 46. 567-573 (2003)
• [文献書誌] Yamamoto K, Yamagata K et al.: "Overexpressipn of PACAP in transgenic mouse pancreatic β cells enhances insulin secretion and ameliorates streptozotocin-induced diabetes."Diabetes. 52. 1155-1162 (2003)
• [文献書誌] Yamagata K: "Regulation of pancreatic β-cell function by the HNF transcription network : Lessons from maturity-onset diabetes of the young (MODY)."Endocr J. 50. 491-499 (2003)
• [文献書誌] Li M, Yamagata K et al.: "Analysis of expression profiles of islet-associated transcription and growth factors during β-cell neogenesis from duct cells in partially duct-ligated mice."Pancreas. 27. 345-355 (2003)
• [文献書誌] Iwahashi H, Yamagata K et al.: "Plasma adiponectin levels in women with anorexia nervosa."Horm Metab Res. 35. 537-540 (2003)
• [文献書誌] Shimamoto Y, Yamagata K et al.: "Inhibitory effect of small heterodimer partner on hepatocyte nuclear factor 4 mediates bile acid-induced repression of human angiotensinogen gene."J Blol Chem. (in press).
• [文献書誌] Issei Yoshiuchi et al.: "Identification of a gain-of-function mutation in the HNF-1β gene in a Japanese family with MODY"Diabetologia. 45. 153-154 (2002)
• [文献書誌] Hiromi Iwahashi et al.: "Thyroid hormone receptor interacting protein 3 (Trip3) is a novel coactivator of hepatocyte nuclear factor-4α"Diabetes. 51. 910-914 (2002)
• [文献書誌] Qin Yang et al.: "Hepatocyte nuclear factor-1a modulates pancreatic β-cell growth by regulating the expression of insulin-like growth factor-1 in INS-1 cells"Diabetes. 51. 1785-1792 (2002)
• [文献書誌] Takao Nammo et al.: "Expression profile of MODY3/HNF-1α protein in the developing mouse pancreas"Diabetologia. 45. 1142-1153 (2002)
• [文献書誌] Akihisa Imagawa et al.: "Elevated serum concentration of adipose-derived factor, adiponectin, in patients with type 1 diabetes"Diabetes Care. 25. 1665-1666 (2002)