SHIV-サルの系を用いたエイズウイルスの粘膜感染機序と粘膜防御機構の解析

• 研究課題/領域番号: 14021046
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 速水 正憲 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (40072946)
• 研究分担者: 井戸 栄治 京都大学, ウイルス研究所, 助手 (70183176) ; 榎瀬 良美 京都大学, ウイルス研究所, 日本学術振興会特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 64,000千円 (直接経費: 64,000千円); 2005年度: 15,000千円 (直接経費: 15,000千円); 2004年度: 15,000千円 (直接経費: 15,000千円); 2003年度: 16,000千円 (直接経費: 16,000千円); 2002年度: 18,000千円 (直接経費: 18,000千円)
• キーワード: エイズ / DNAワクチン / エイズワクチン / サル免疫不全ウイルス / SHIV / サル / 粘膜感染 / 粘膜免疫 / HIV / ウイルス体内分布 / 分化障害 / SIV / γδ細胞 / NK活性 / 経粘膜感染 / アカゲザル / 樹状細胞 / マクロファージ

研究概要

HIV-1の経粘膜感染と粘膜免疫誘導機序とを明らかにする為に、SIVとSHIVの経粘膜感染サルモデル系を確立して、そのウイルス動態と感染防御に働く免疫応答を実験的に明らかにすることを目的とした。研究成果は以下の通りである。
1.非病原性SHIVの経粘膜感染による免疫と防御効果(平成13年度)
nef等欠損非病原性SHIVで免疫されたサルへの病原性SHIVの経直腸攻撃接種に対する防御には獲得免疫のみならずγδTやNK等の関与が示された。また、経鼻免疫により腸管でも抗体産生が増強された。
2.SIVの経膣感染におけるウイルスポピュレーション(平成14年度)
粘膜通過過程でウイルスポピュレーションが制限されるものの、ウイルスの細胞指向性との関連はなかった。
3.急性病原性SHIVの経直腸感染初期のウイルス動態と免疫応答(平成15年度)
経直腸感染後、局所で増殖せずに速やかに全身臓器に拡散した。特に胸腺におけるCD4細胞の減少が著しく、ex vivoで未成熟細胞から成熟T細胞への分化増殖障害がみられた。
4.低病原性SHIVの経直腸感染初期のウイルス動態と免疫応答(平成16年度)
局所で増殖し、CD4細胞を減少させ、段階的に全身に拡散するが、他臓器でのCD4細胞減少はみられるものの少なかった。
5.非感染性粒子を産生するSHIV DNA免疫による経粘膜感染防御(平成17年度)
パッケージング能を欠いたSHIV変異株による免疫で、急性病原性SHIVの経直腸攻撃に対する防御効果がみられた。
HIV感染では初期のウイルス動態と免疫応答が予後に強く関与することが推測されているが、サルを用いることで、それが実証された。特に腸管の重要性が示された。これらの知見は、今後、有効なワクチン開発の上で重要と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] DNA vaccination of macaques by a full-genome SHIV plasmid that has an IL-2 gene and produces non-infection virus particles (2006)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, R., Akahata, W., Kuwata, T., Enose, Y., Ido, E., Suzuki, H., Miyake, A., Saito, N., Ibuki, K., Goto, T., Miura, T., Hayami, M.
  • 雑誌名: Vaccine 24,17 ページ: 3677-3685
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] DNA vaccination of macaques by a full-genome SHIV plasmid that has an IL-2 gene and produces non-infectious virus particles (2006)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, R., Akahata, W., Kuwata, T., Enose, Y., Ido, E., Suzuki, H., Miyake, A., Saito, N, Ibuki, K., Goto, T., Miura, T., Hayami, M.
  • 雑誌名: Vaccine 24(17) ページ: 3677-3685
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Construction and int vitro characterizition of a chimeric simian and human immunodeficiency virus with the RANTES gene (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, Y., Okoba, M., Yamazaki, N., Goto, Y., Miura, T., Hayami, M., Hoshino, H., Haga, T.
  • 雑誌名: Microbe & Infect 8 ページ: 105-113
• [雑誌論文] DNA vaccination of macaques by a full-genome SHIV plasmid that has an IL-2 gene and Produces non-infectious virus particles (2006)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, R., Akahata, W., Kuwata, T., Enose, Y., Ido, E., Suzuki, H., Miyake, A., Saito, N., Ibuki, K., Goto, T., Miura, T., Hayami, M.
  • 雑誌名: Vaccine 24;17 ページ: 3677-3685
• [雑誌論文] Early virological events in various tissues of newborn monkeys after intrarectal infection with pathogenic simian human immunodeficiency virus (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyake, A., Ibuki, K., Suzuki, H., Horiuchi, R., Saito, N., Motohara, M., Hayami, M., Miura, T.
  • 雑誌名: J.Med.Primat 34 ページ: 294-302
• [雑誌論文] Induction of immune response, in macaque monkeys infected with simian-human immunodeficiency virus having the TNF-alpha gene at an early stage of infection (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, Y., Miyazaki, Y., Ibuki, K., Suzuki, H., Kaneyasu, K., Goto, Y., Hayami, M., Miura, T., Haga, T.
  • 雑誌名: Virology 20;343(2) ページ: 151-161
• [雑誌論文] Intrathymic Effect of Acute Pathogenic SHIV Infection on T-Lineage Cells in Newborn Macaques (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, H., Motohara, M., Miyake, A., Ibuki, K., Fukazawa, Y., Inaba, K., Masuda, K., Minato, N., Kawamoto, H., Hayami, M., Miura, T.
  • 雑誌名: Microbiol.Immunol 49(7) ページ: 667-679
  • NAID: 10016567960
• [雑誌論文] Comparison of susceptibility to SIVmac239 infection between CD4+ and CD4+8+ T cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M., Ido, E., Uesaka, H., Fukushima, T., Ibuki, K., Miura, T., Hayami, M., Takahashi, H.
  • 雑誌名: Archives of Virology 150 ページ: 1517-1528
• [雑誌論文] The quantity and diversity of infection viruses in various tissues of SHIV-infected monkeys at the early and AIDS stages (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyake, A., Enose, Y., Ohkura, S., Suzuki, H., Kuwata, T., Shimada, T., Kato, S., Narayan, O., Hayami, M.
  • 雑誌名: Arch. Virol. 149 ページ: 943-955
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The quantity and diversity of infectious viruses in various tissues of SHIV-infected monkeys at the early and AIDS stages (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyake, A., Enose, Y., Ohkura, S., Suzuki, H., Kuwata, T., Shimada, T., Kato, S., Narayan, O., Hayami,M.
  • 雑誌名: Arch. Virol. 149 ページ: 943-955
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of HIV-specific antibody response an protection against vaginal SHIV transmission by intranasal immunization with inactivated SHIV-capturing nanospheres in Macaques. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyake, A., Hayami, M., et al.
  • 雑誌名: J.Med.Virol 73 ページ: 368-377
• [雑誌論文] Augmentation of antigen-specific cytokine responses in the early phase of vaccination with a live-attenuated simian/human immunodeficiency chimeric virus expressing IFN-γ. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iida, T., Hayami, M., et al.
  • 雑誌名: Arch.Virol. 149 ページ: 743-757
• [雑誌論文] Protective effects of nef-deleted SHIV or that having IFN-γ against disease induced with a pathogenic virus early after vaccination. (2004)
  • 著者名/発表者名: Enose, Y., Hayami, M., et al.
  • 雑誌名: Arch.Virol. 149 ページ: 1705-1720
• [雑誌論文] Linkage of amino acid variation an evolution of human Immunodefisiency virus type 1 gp120 envelope glycoprotein(subtype B)with usage of the second receptor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi-Kabata, Y., Hayami, M et al.
  • 雑誌名: J.Mol Evol. 58 ページ: 333-340
• [雑誌論文] The quantity and diversity of infectious viruses in various tissues of SHIV-infected monkeys at the early and AIDS stages. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyake, A., Hayami, M., et al.
  • 雑誌名: Arch.Virol 149 ページ: 943-955
• [雑誌論文] Phylogenetic analysis of derived from mandrill and drill. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takemura, T., Hayami, M., et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Bioscience. 9 ページ: 513-520
• [雑誌論文] HIVの病原性とエイズ弱毒性生ワクチン開発・・・サルを用いたモデル (2004)
  • 著者名/発表者名: 速水正憲, 堀内励生
  • 雑誌名: ウイルス 54 ページ: 75-82
• [雑誌論文] DNA vaccination of macaques by a full genome SHIV-1 plasmid chimera that produces non-infectious virus particles (2003)
  • 著者名/発表者名: Akahata, W., Ido, E., Akiyama, H., Uesaka, H., Enose, Y., Horiuchi, R., Kuwata, T., Goto, T., Takahashi, H., Hayami, M.
  • 雑誌名: J. Gen. Virol. 84 ページ: 2237-2244
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Construction and in vivo infection of anew simian/human immunodeficiency virus chimera containing the reverse transcriptasegene and the 3' half of the genomic region of human immunodeficiency virus type 1 (2003)
  • 著者名/発表者名: Akiyama, H., Ido, E., Akahata, W., Kuwata, T., Miura, T., Hayami, M.
  • 雑誌名: J. Gen. Virol. 84 ページ: 1663-1669
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Construction and in vivo infection of a new simian/human immunodeficiency virus chimera containing the reverse transcriptase gene and the 3' half of the genomic region of human immunodeficiency virus type 1 (2003)
  • 著者名/発表者名: Akiyama, H., Ido, E., Akahata, W, Kuwata, T., Miura, T., Hayami, M.
  • 雑誌名: J. Gen. Virol. 84 ページ: 1663-1669
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Protection by intranasal immunization of anef-deleted, nonpathogenic SHIV against intravaginal challenge with a heterologous pathogenic SHIV (2002)
  • 著者名/発表者名: Enose, Y., Ui, M., Miyake, A., Suzuki, H., Uesaka, H., Kuwata, T., Kunisawa, J., Kiyono, H., Takahashi, H., Miura, T., Hayami, M.
  • 雑誌名: Virology. 298 ページ: 306-316
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protection by intranasal immunization of a nef-deleted, nonpathogenic SHIV against intravaginal challenge with a heterologous pathogenic SHIV (2002)
  • 著者名/発表者名: Enose, Y., Ui, M., Miyake, A., Suzuki, H., Uesaka, H., Kuwata, T., Kunisawa, J., Kiyono, H., Takahashi, H., Miura, T., Hayami,M.
  • 雑誌名: Virology. 298 ページ: 306-316
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characterrization of less pathogenic infectious molecular clones derived from acute-pathogrnic ShIV-89.6P stock virus (2001)
  • 著者名/発表者名: Kozyrev, IL., Ibuki, K., Shimada, T., Kuwata, T., Takemura, T., Hayami, M., Miura, T.
  • 雑誌名: Virology. 282 ページ: 6-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characterization of less pathogenic infectious molecular clones derived from acute-pathogenic SHIV-89.6P stock virus (2001)
  • 著者名/発表者名: Kozyrev, 1 L., Ibuki, K., Shimada, T., Kuwata, T., Takemura, T., Hayami, M., Miura, T.
  • 雑誌名: Virology 282 ページ: 6-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimda, T, Hayami, M, et al.: "Comparetive histopathological studies in the early stage of a cute pathogenic and nonpathogenic SHIV-infected lymphoid organs"Virology. 306. 334-336 (2003)
• [文献書誌] Haga T, Hayami M, et al.: "Characterization of vpr Vector Constructed from Chimeric Simian and Human Immunodeficiency Virus"J.Vet.Med.Scie. 65. 633-636 (2003)
• [文献書誌] Enose Y, Hayami M, et al.: "Infection of a chimeric simian and human immunodeficiency virus with CCR5-specific HIV-I envelope to rhesus macaques"J.Vet.Med.Scie. 65. 283-285 (2003)
• [文献書誌] Akahata W, Hayami M et al.: "DNA vaccination of macaques by a full-genome SHIV-I plasmid that produces non-infectious virus particles"J.Gen.Virol. 84. 2237-2244 (2003)
• [文献書誌] Akahata W, Hayami M et al.: "Mutational analysis of two zinc-finger motifs in the mucleocapsid protein of simian immunodeficiency virus mac239"J.Gen.Virol. 84. 1641-1648 (2003)
• [文献書誌] Akiyam H, Hayami M et al.: "Construction and in vivo infection of a new simian/human immunodeficiency virus chimera containing the reverse transcriptase gene and the 3' half of the genomic region of human immunodeficiency virus type"J.Gen.Virol. 84. 1663-1669 (2003)
• [文献書誌] Iida T, Hayami M et al.: "Augmentation of antigen-specific cytokine responses in the early phase of vaccination with a live-attenuated simian/human immunodeficiency chimeric virus expressing IFN-gamma."Arch.Virol. (2003)
• [文献書誌] Ariko M, Hayami M et al.: "Induction of HIV-specific antibody response and protection against vaginal SHIV transmission by intranasal immunization with inactivated SHIV-capturing nanospheres in macaques."J.Med.Virol. in press. (2004)
• [文献書誌] Kozyrev, I.: "Co-expression of interleukin-5 influences replication of simian/human immunodeficiency virus in vivo"J. Gen. Virol.. 83. 1183-1188 (2002)
• [文献書誌] Enose, Y.: "Protection by intranasal immunization of a nef-deleted, nonpathogenic SHIV against intravaginal challenge with a heterologous pathogenic SHIV"Virology. 298. 306-316 (2002)
• [文献書誌] Kwofie, T.: "Characterization of simian and human immunodeficiency chimeric viruses re-isolated from vaccinated macaque monkeys after challenge infection"Arch. Virol.. 147. 1091-1104 (2002)
• [文献書誌] Miyazaki, Y.: "Analysis of a primary isolate-like virus from simian and human immunodeficiency virus-infected macaque having broad neutralizing activity"AIDS Res. Hum. Retroviruses. 18. 469-475 (2002)
• [文献書誌] Kuwata, T.: "Infection of macaques with chimeric simian and human immunodeficiency viruses containing Env from subtype F"Arch, Virol.. 147. 1121-1132 (2002)