樹状細胞と微生物の相互作用による自然免疫系の活性化とその調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 14021110
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 小安 重夫 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90153684)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 59,400千円 (直接経費: 59,400千円); 2005年度: 16,100千円 (直接経費: 16,100千円); 2004年度: 16,100千円 (直接経費: 16,100千円); 2003年度: 17,200千円 (直接経費: 17,200千円); 2002年度: 10,000千円 (直接経費: 10,000千円)
• キーワード: IL-12 / IL-15 / IFN-γ / PI3K / Th1 / リステリア / リーシュマニア / 糞線虫 / ノックアウトマウス / pDC / インターフェロン / Pten / Th2 / 樹状細胞

研究概要

本研究では感染免疫における樹状細胞の機能、特に自然免疫から獲得免疫への橋渡しにおける機能に重点をおいて研究を進めた。感染体に出会った樹状細胞は取り込んだ微生物抗原を提示するとともにToll様受容体(TLR)を介した刺激によってインターロイキン12(IL-12)を始めとする様々なサイトカインを生産し、感染初期の防御反応(自然免疫)に貢献すると同時に、T細胞の分化方向(Th1やTh2など)を制御する。IL-12はさらにNK細胞や樹状細胞からのγ型インターフェロン(IFN-γ)発現を誘導するが、樹状細胞由来のIFN-γがリステリア感染における自然免疫系において機能することを個体レベルで明らかにした。また、サイトカインによる炎症反応の誘導に樹状細胞由来のIL-15が重要な役割を果たすことを明らかにした。獲得免疫系において、個体レベルにおけるTh1/Th2バランスの決定には遺伝的背景がかかわることが知られるが、遺伝的背景の差を担う細胞が樹状細胞であることをリーシュマニア感染系で明らかにした。TLR刺激を受けた樹状細胞による1L12発現はTh1反応の起動に重要であるが、フォスフォイノシタイド言キナーゼ(PI3K)が欠損することによってIL-12発現が亢進することを見出した。PI3K逆反応を触媒するPtenを欠損する場合にはPI3K欠損とは逆にIL-12の生産が抑制されることが明らかになり、PI3Kの産物であるフォスファチジルイノシトール3リン酸によってIL-12発現が調節されることを明らかにした。さらに、PI3K欠損マウスにおいては糞線虫感染時のTh2反応の誘導不全やリーシュマニア感染時のTh1反応の亢進が観察され、PI3Kによる制御が個体レベルでも重要であることを証明した。

研究成果

• [雑誌論文] IL-15 Regulates CD8^+ T Cell Contraction during primary Infection. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yajima, T. et al.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 176 ページ: 507-515
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TLR5-mediated PI3K activation negatively regulates flagellin-induced pro-inflammatory gene expression. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yu, Y., et al.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 176 ページ: 6194-6201
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Essential roles of DC-derived IL-15 as a mediator of inflammatory responses in vivo. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohteki, T., et al.
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 203 ページ: 2329-2338
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 「研究成果報告書概要(欧文)」より (2006)
  • 著者名/発表者名: Yajima, T., Yoshihara, K., Nakazato, K., Kumabe, S., Koyasu, S., Sad, S., Shen, H., Kuwano, H., Yoshikai, Y.
  • 雑誌名: IL-15 Regulates CD8+ T Cell Contraction during primary Infection. J. Immunol. 176 ページ: 507-515
• [雑誌論文] 「研究成果報告書概要(欧文)」より (2006)
  • 著者名/発表者名: Yu, Y., Nagai, S., Wu, H., Neish, A.S., Koyasu, S., Gewirtz, A.T.
  • 雑誌名: TLR5-mediated PI3K activation negatively regulates flagellin-induced pro-inflammatory gene expression. J. Immunol. 176 ページ: 6194-6201
• [雑誌論文] 「研究成果報告書概要(欧文)」より (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohteki T., Tada, H., Ishida, K., Sato, T., Maki, C., Yamada, T., Hamuro, J., Koyasu, S.
  • 雑誌名: Essential roles of DC-derived IL-15 as a mediator of inflammatory responses in vivo. J. Exp. Med. 203 ページ: 2329-2338
• [雑誌論文] IL-15 Regulates CD8+T Cell Contraction during Primary Infection. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yajima, T., et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 176 ページ: 507-515
• [雑誌論文] Tolerance induction by the blockade of CD40/CD154 interaction in pemphigus vulgaris mouse model. (2006)
  • 著者名/発表者名: Aoki-Ota, M., et al.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 126 ページ: 105-113
• [雑誌論文] ROS-dependent activation of TRAF6-ASK1-p38 pathway is selectively required for TLR4-mediated innate immunity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa, A., et al.
  • 雑誌名: Nature Immunology 6 ページ: 571-578
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 「研究成果報告書概要(欧文)」より (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa, A., Saegusa, K., Noguchi, T., Sadamitsu, C., Nishitoh, H., Nagai, S., Kovasu, S., Matsumoto, K., Takeda, K., Ichijo, H.
  • 雑誌名: ROS-dependent activation of TRAF6-ASK1-p38 pathway is selectively required for TLR4-mediated innate immunity. Nat. Immunol. 6 ページ: 571-578
• [雑誌論文] Exogenous antigens are processed through the endoplasmic reticulum-associated degradation (BRAD) in cross-presentation by dendritic cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Imai, J., et al.
  • 雑誌名: International Immunology 17 ページ: 45-53
• [雑誌論文] Negative feedback loop in T cell activation through MAPK-catalyzed threonine phosphorylation of LAT. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, S., et al.
  • 雑誌名: EMBO Journal 23 ページ: 2577-2585
• [雑誌論文] Auto-reactive B cells against peripheral antigen, desmoglein 3,escape from tolerance mechanism. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ota, T., et al.
  • 雑誌名: International Immunology 16 ページ: 1487-1495
• [雑誌論文] In vivo role of IFN-γ produced by antigen presenting cells in early host defense against intracellular pathogens. (2003)
  • 著者名/発表者名: Suzue, K., et al.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 33 ページ: 2666-2765
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 「研究成果報告書概要(欧文)」より (2003)
  • 著者名/発表者名: Suzue, K., Asai, T., Takeuchi, T., Koyasu, S.
  • 雑誌名: In vivo role of IFN-y produced by antigen presenting cells in early host defense against intracellular pathogens. Eur. J. Immunol. 33 ページ: 2666-2675
• [雑誌論文] Selective loss of gastrointestinal mast cells and impaired immunity in PI3K-deficient mice. (2002)
  • 著者名/発表者名: Fukao, T., et al.
  • 雑誌名: Nature Immunology 3 ページ: 295-304
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] PI3K-mediated negative feedback regulation of IL-12 production in dendritic cells. (2002)
  • 著者名/発表者名: Fukao, T., et al.
  • 雑誌名: Nature Immunology 3 ページ: 875-881
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] IFN-γ production by macrophages and dendritic cells dictated by intracellular thiol redox status. (2002)
  • 著者名/発表者名: Murata, Y., et al.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 32 ページ: 2866-2873
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 「研究成果報告書概要(欧文)」より (2002)
  • 著者名/発表者名: Fukao, T., Yamada, T., Tanabe, M., Terauchi, Y., Ota, T., Takayama, T., Asano, T., Takeuchi, T., Kadowaki, T., Hata, J., Koyasu, S
  • 雑誌名: Selective loss of gastrointestinal mast cells and impaired immunity in PI3K-deficient mice. Nat. Immunol. 3 ページ: 295-304
• [雑誌論文] 「研究成果報告書概要(欧文)」より (2002)
  • 著者名/発表者名: Fukao, T., Tanabe, M., Terauchi, Y., Ota, T., Matsuda, S., Asano, T., Kadowaki, T., Takeuchi, T., Koyasu, S
  • 雑誌名: PI3K-mediated negative feedback regulation of IL-12 production in dendritic cells. Nat. Immuno1. 3 ページ: 875-881
• [雑誌論文] 「研究成果報告書概要(欧文)」より (2002)
  • 著者名/発表者名: Murata, Y., Ohteki, T., Koyasu, S., Hamuro, J
  • 雑誌名: IFN-y production by macrophages and dendritic cells dictated by intracellular thiol redox status. Eur. J. Immunol. 32 ページ: 2866-2873
• [文献書誌] Suzue, K., et al.: "In vivo role of IFN-γ produced by antigen presenting cells in early host defense against intracellular pathogens."The European Journal of Immunology. 33. 2666-2675 (2003)
• [文献書誌] Esashi, E., et al.: "A possible role for CD4^+ thymic macrophages as professional scavengers of apoptotic thymocytes."The Journal of Immunology. 171. 2773-2777 (2003)
• [文献書誌] Suzuki, H., et al.: "PI3K and Btk differentially regulate B cell antigen receptor mediated signal transduction."Nature Immunology. 4. 280-286 (2003)
• [文献書誌] Nakaoka, Y., et al.: "Activation of gp130 transduces hypertrophic signal through interaction of scaffolding/docking protein Gab1 with tyrosine phosphatase SHP2 in cardiomyocytes."Circulation Research. 93. 221-229 (2003)
• [文献書誌] Fukao, T., et al.: "PI3K-mediated negative feedback regulation of IL-12 production in dendritic cells"Nat. Immunol.. 3. 872-881 (2002)