黄色ブドウ球菌の全ゲノム情報に基づく薬剤耐性機構の解明とその克服

• 研究課題/領域番号: 14021113
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 平松 啓一 順天堂大学, 医学部, 教授 (10173262)
• 研究分担者: 黒田 誠 順天堂大学, 医学部, 助手 (80317411)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 65,000千円 (直接経費: 65,000千円); 2005年度: 15,000千円 (直接経費: 15,000千円); 2004年度: 15,000千円 (直接経費: 15,000千円); 2003年度: 16,000千円 (直接経費: 16,000千円); 2002年度: 19,000千円 (直接経費: 19,000千円)
• キーワード: ゲノム / 黄色ブドウ球菌 / 耐性遺伝子 / 抗生物質 / DNAアレイ / 細胞壁 / MRSA / バンコマイシン / トランスクリプトーム / 耐性菌 / SCCmec / 肺炎 / 敗血症

研究概要

黄色ブドウ球菌のβラクタム耐牲、グリコペプチド耐性獲得の遺伝学的メカニズムを明らかにして、その耐性獲得・発現を柳制する予防・治療法の開発に資することを目的とした。以下の3つの研究領域で戒果を挙げた1)Vancomycin-intemediatae S. aureus(VISA)の新規耐牲メカニズム- 「CIogging理論」-の数学的・実験的検証 我々が世界で最初に分離した臨床分離VISA株Mu50、および世界6力国からのVISA分離株には、cell-wall peptidoglycanの肥厚とcross-linkingの低下が共通に見られる。今回、我々は、厚い細胞壁では、より多くのバンコマイシンが細胞壁に消費されるだけでなくしバンコマイシンの細胞質膜上のターゲット分子(umrein monomer precursor)への結合飽和が30分以上遅延することを実験的に証明した。数理モデルを構築し、細胞壁内でのバンコマイシン拡散係数が経時的に減少することが、このメカニズムに対応していることを見出した。2)Glycopcptide耐性に開与する遺伝子の同定バンコマイシン耐性に関与する遺伝子を特定する目的で、黄色ブドウ球菌全ゲノムを固着したmicroarrayを作成し、遺伝子発現解析を行った。その結果、glycopcptideに(あるいは同時にβ-lactum耐性にも)関与すると推察される(新規8個を含む)17個の遺伝子を特定し発表した。複数の異なる遺伝子産物が、過剰発現することでglycopeptide(およびβ-ラクタム)耐牲に影響をおよぼすことが明らかとなった。3)メチシリン耐性を伝達する staphylococcal cassette chroumsome(SCC)のブドウ球菌属菌種の進化における役割一新規のgenome island "oriC environ"の提唱 S. haetaolticus株の全ゲノム塩基配列の決定を行い、既存の7株の黄色ブドウ球菌、2株のS. epidermidis株のゲノムとの比較ゲノム解析を行った。その結果origin of replication(oriC)の隣に数百kbの外来遺伝子が集積する染色体領域が存在し、そこに種の特異性を担う遺伝子が多く見出され、この領域oriC environにはSCCが複数挿入しており、この遺伝因子が、菌種間、菌属間を伝達して、現在のブドウ球菌菌種の多様性を生み出したものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Correlation between Reduced Daptomycin Susceptibility and Vancomycin Resistance in Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Cui L, et al.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 50.3 ページ: 1079-1082
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Novel mechanism of antibiotic resistance originating in vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Cui L, et al.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 50.2 ページ: 428-438
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cross-resistance of vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus to daptomycin and vancomycin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Cui L, Tominaga E, Neoh Hui-min, Hiramatsu K.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 50 ページ: 1079-1082
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Novel Mechanism of Antibiotic Resistance Originating in Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus (2006)
  • 著者名/発表者名: Cui L, Iwamoto A, Lian J-Q, Neoh Hui-min, Maruyama T, Horikawa Y, Hiramatsu K.
  • 雑誌名: AAC 50 ページ: 428-438
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Correlation between Reduced Daptomycin Susceptibility and Vancomycin Resistance in Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus (2006)
  • 著者名/発表者名: Cui L
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 50(3) ページ: 1079-1082
• [雑誌論文] Structural comparison of ten serotypes of staphylocoagulases in Staphylococcus aureus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, et al.
  • 雑誌名: J Bacteriol. 187.11 ページ: 3698-3707
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Uruguay. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ma XX, et al.
  • 雑誌名: Emerg Infect Dis. 11.6 ページ: 973-976
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dissemination of methicillin-resistant staphylococci among healthy Japanese children. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hisata K, et al.
  • 雑誌名: J Clin Microbiol. 43.7 ページ: 3364-3372
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Two heterogeneously vancomycin-intermediate clinical isolates of methicillin-sensitive and methicillin-resistant staphylococcus aureus in a Turkish university hospital : brief report of a surveillance study (2005)
  • 著者名/発表者名: Torun MM, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Antimicrobial Agents 26.6 ページ: 508-510
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Genetic Differentiation of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Strains from Korea and Japan (2005)
  • 著者名/発表者名: Kwan Soo Ko, et al.
  • 雑誌名: Microbial Drug Resistance 11.3 ページ: 279-286
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] DNA micro array-based identification of genes associated with glycopeptide resistance in Staphylococcus aureus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Cui L, et al.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 49.8 ページ: 3404-3413
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Antibacterial Activity of Dipropofol and Related Compounds (2005)
  • 著者名/発表者名: Ogata M, et al.
  • 雑誌名: Biological ＆ Pharmaceutical Bulletin 28.6 ページ: 1120-1122
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Susceptibilities to antiseptic agents and distribution of antiseptic-resistance genes qacΑ/Βand smr of methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolated in Asia during 1998 and 1999 (2005)
  • 著者名/発表者名: Noguchi N, et al.
  • 雑誌名: J Med Microbiol 54 ページ: 557-565
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Whole-genome sequencing of staphylococcus haemolyticus uncovers the extreme plasticity of its genome and the evolution of human-colonizing staphylococcal species. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi F.
  • 雑誌名: J Bacteriol. 187.21 ページ: 7292-7308
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 臨床分離株に対するdoripenenの抗菌力 (2005)
  • 著者名/発表者名: 桑原京子 他
  • 雑誌名: 日本化学療法誌 53.S-1 ページ: 17-23
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Two heterogeneously vancomycin-intermediate clinical isolates of methicillin-sensitive and methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a Turkish university hospital : brief report of a surveillance study. (2005)
  • 著者名/発表者名: Torun MM, Bahar H, Demirci M, Altas K, Bagdatli Y, Kocazeybek B, Kapi M, Hiramatsu K.
  • 雑誌名: Int J Antimicrob Agents. 26 ページ: 508-10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Heterogeneous vancomy cin-resistant Staphylococcus aureus (hetero-VISA) in Singapore. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sng LH, Koh TH, Wang GC, Hsu LY, Kapi M, Hiramatsu K.
  • 雑誌名: Int J Antimicrob Agents. 25 ページ: 177-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Genetic differentiation of methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains from Korea and Japan. (2005)
  • 著者名/発表者名: Soo Ko K, Peck KR, Sup Oh W, Lee NY, Hiramatsu K, Song JH.
  • 雑誌名: Microb Drug Resist. 11 ページ: 279-86
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DNA microarray-based identification of genes associated with glycopeptide resistance in Staphylococcus aureus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Cui L, Lian JQ, Neoh HM, Reyes E, Hiramatsu K.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 49 ページ: 3404-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dissemination of methicillin-resistant staphylococci among healthy Japanese children. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hisata K, Kuwahara-Arai K, Yamanoto M, Ito T, Nakatomi Y, Cui L, Baba T, Terasawa M, Sotozono C, Kinoshita S, Yamashiro Y, Hiramatsu K.
  • 雑誌名: J Clin Microbiol. 43 ページ: 3364-72
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus,Uruguay. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ma XX, Galiana A, Pedreira W, Mowszowicz M, Christophersen I, Machiavello S, Lope L, Benaderet S, Buela F, Vincentino W, Albini M, Bertaux 0, Constenla I, Bagnulo H, Llosa L, Ito T, Hiramatsu K.
  • 雑誌名: Emerg Infect Dis.Erratum in : Emerg Infect Dis 1111 ページ: 973-61329
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Antibacterial activity of dipropofol and related compounds. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ogata M, Tutumimoto Sato K, Kunikane T, Oka K, Seki M, Urano S, Hiramatsu K, Endo T.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 28 ページ: 1120-2
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Structural comparison of ten serotypes of staphylocoagulases in Staphylococcus aureus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Ito T, Takeuchi F, Endo M, Okuno E, Hiramatsu K.
  • 雑誌名: J Bacteriol. 187 ページ: 3698-707
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Susceptibilities to antiseptic agents and distribution of antiseptic-resistance genes qacA/B and smr of methicillin- resistant Staphylococcus aureus isolated in Asia during 1998 and 1999. (2005)
  • 著者名/発表者名: Noguchi N, Suwa J, Narui K, Sasatsu M, Ito T, Hiramatsu K, Song JH.
  • 雑誌名: J Med Microbiol. 54 ページ: 557-65
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Whole-genome sequencing of staphylococcus haemolyticus uncovers the extreme plasticity of its genome and the evolution of human-colonizing staphylococcal species. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi F, Watanabe S, Baba T, Yuzawa H, Ito T, Morimoto Y, Kuroda M, Cui L, Takahashi M, Ankai A, Baba S, Fukui S, Lee JC, Hiramatsu K.
  • 雑誌名: J Bacteriol. 187 ページ: 7292-308
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Augmentation of the bactericidal activities of human cathelicidin CAP18/LL-37-derived antimicrobial peptides by amino acid substitutions. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka I, Kuwahara-Arai K, Tamura H, Hiramatsu K, Hirata M.
  • 雑誌名: Inflamm Res. 54 ページ: 66-73
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Structural comparison of ten serotypes of staphylocoagulases in Staphylococcus aureus (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S
  • 雑誌名: J Bacteriol 187(11) ページ: 3698-3707
• [雑誌論文] Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Uruguay (2005)
  • 著者名/発表者名: Ma XX
  • 雑誌名: Emerg Infect Dis. 11(6) ページ: 973-976
• [雑誌論文] Dissemination of methicillin-resistant staphylococci among healthy Japanese children (2005)
  • 著者名/発表者名: Hisata K
  • 雑誌名: J Clin Microbiol 43(7) ページ: 3364-3372
• [雑誌論文] Two heterogeneously vancomycin-intermediate clinical isolates of methicillin-sensitive and methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a Turkish university hospital : brief report of a surveillance study (2005)
  • 著者名/発表者名: Torun MM
  • 雑誌名: Int J Antimicrob Agents 26(6) ページ: 508-510
• [雑誌論文] Genetic differentiation of methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains from Korea and Japan (2005)
  • 著者名/発表者名: Soo Ko K
  • 雑誌名: Microb Drug Resist 11(3) ページ: 279-286
• [雑誌論文] DNA microarray-based identification of genes associated with glycopeptide resistance in Staphylococcus aureus (2005)
  • 著者名/発表者名: Cui L
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 49(8) ページ: 3404-3413
• [雑誌論文] Antibacterial activity of dipropofol and related compounds (2005)
  • 著者名/発表者名: Ogata M
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 28(6) ページ: 1120-1122
• [雑誌論文] Susceptibilities to antiseptic agents and distribution of antiseptic-resistance genes qacA/B and smr of methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolated in Asia during 1998 and 1999 (2005)
  • 著者名/発表者名: Noguchi N
  • 雑誌名: J Med Microbiol 54(Pt 6) ページ: 557-565
• [雑誌論文] Whole-genome sequencing of staphylococcus haemolyticus uncovers the extreme plasticity of its genome and the evolution of human-colonizing staphylococcal species (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi F
  • 雑誌名: J Bacteriol 187(21) ページ: 7292-7308
• [雑誌論文] 臨床分離株に対するdoripenemの抗菌力 (2005)
  • 著者名/発表者名: 桑原京子
  • 雑誌名: 日本化学療法雑誌 53(S-1) ページ: 17-23
• [雑誌論文] Novel Mechanism of Antibiotic Resistance Originating in Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus (2005)
  • 著者名/発表者名: Cui L
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 50(2) ページ: 428-438
• [雑誌論文] Advance in Vancomycin Resistance : Research in Staphylococcus aureus (2005)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu K. et al.
  • 雑誌名: Anti-infective Drug Discovery (in press)
• [雑誌論文] Genetic characterization of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu K, Watanabe S, Takeuchi F, Ito T, Baba T.
  • 雑誌名: Vaccine. 22 Suppl
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens Study Group. Emergence in Asian countries of Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Song JH, Hiramatsu K, Suh JY, Ko KS, Ito T, Kapi M, Kiem S, Kim YS, Oh WS, Peck KR, Lee NY
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 48 ページ: 4926-8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Has vancomycin-resistant Staphylococcus aureus started going it alone? (2004)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu K, Cui L, Kuwahara-Arai K.
  • 雑誌名: Lancet. 364 ページ: 565-6
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Novel type V staphylococcal cassette chromosome mec driven by a novel cassette chromosome recombinase, ccrC. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Ma XX, Takeuchi F, Okuma K, Yuzawa H, Hiramatsu K.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 48 ページ: 2637-51
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nucleotide substitutions in Staphylococcus aureus strains, Mu50, Mu3, and N315. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohta T, Hirakawa H, Morikawa K, Maruyama A, Inose Y, Yamashita A, Oshima K, Kuroda M, Hattori M, Hiramatsu K, Kuhara S, Hayashi H.
  • 雑誌名: DNA Res. 29 ページ: 51-6
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Emergence in Asian Countries of Staphylococcus aureus with Reduced Susceptibility to Vancomycin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Song JH. et al.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 48(12) ページ: 4926-4928
• [雑誌論文] Novel type V staphylococcal cassette chromosome mec driven by a novel cassette chromosome recombinase, ccrC. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ito T.et al.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 48(7) ページ: 2637-2651
• [雑誌論文] Has vancomycin-resistant Staphylococcus aureus started going it alone? (2004)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu K. et al.
  • 雑誌名: Lancet 364(9434) ページ: 565-566
• [雑誌論文] Vancomycin heteroresistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Taiwan. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wang JL. et al.
  • 雑誌名: Emerg Infect Dis. 10(9) ページ: 1702-1704
• [雑誌論文] Genome sequencing and annotation : an overview. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuroda M. et al.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 266 ページ: 29-45
• [雑誌論文] Genetic characterization of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu K. et al.
  • 雑誌名: Vaccine 22
• [文献書誌] Ito, T., et al.: "Insights on Antibiotic Resistance of Staphylococcus aureus from its Whole Genome : Genomic Island SCC"Drug Res.Updates. 6. 41-52 (2003)
• [文献書誌] Cui, L., et al.: "Cell Wall Thickening Is a Common Feature of Vancomycin Resistance in Staphylococcus aureus"J.Clin.Microbiol.. 41. 5-14 (2003)
• [文献書誌] Yoshida, R., et al.: "Physiological and molecular analysis of a mecA-negative Staphylococcus aureus clinical strain that expresses heterogeneous methicillin resistance"J Antimicrob Chemother. 51. 247-255 (2003)
• [文献書誌] Katayama, Y., et al.: "Identification in a methicillin-susceptible Staphylococcus hominis of an active primordial mobile genetic element for the staphylococcal cassette chromosome mec (SCCmec) of methicillin-resistant Staphylococcus aureus."J.Bacteriol.. 185. 2711-2722 (2003)
• [文献書誌] Isnansetyo, A., et al.: "Antibacterial activity of 2,4-diacetylphloroglucinol (DAPG) produced by Pseudomonas sp. AMSN isolated from a marine alga, against vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA)"Int J Antimicrob Agents. 22. 545-547 (2003)
• [文献書誌] Kuroda, M., et al.: "Two-component system VraSR positively modulates the regulation of cell wall biosynthesis pathway in Staphylococcus aureus"Molecular Microbiol. 49. 807-821 (2003)
• [文献書誌] Cui, L.et al.: "Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus."Horizon Scientific Press. 340 (2003)
• [文献書誌] Kuroda, M. et al.: "Genomics, Proteomics and Clinical Bacteriology."Humana Press. 320 (2004)
• [文献書誌] Baba, T. et al.: "The Genome of Staphylococcus aureus."Eliis Harwood (In press). (2004)
• [文献書誌] Hiramatsu, K.: "Elucidation of the mechanism of antibiotic resistance acquisition of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and determination of its whole genome nucleotide sequence"Jap Med Assoc J. (In press). (2004)
• [文献書誌] Hiramatsu, K., et al.: "The Staphylococcus aureus model"ASM Press (In Press). (2004)
• [文献書誌] Hiramatsu, K.et al.: "Molecular Genetics of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus"Int J Med Microbiol. 292. 67-74 (2002)
• [文献書誌] Yashida, R.et al.: "Physiological and molecular analysis of a mecA-negative Staphylococcus aureus clinical strain that expresses heterogeneous methicillin resistance"J Antimicrob Chemother. 51. 247-255 (2003)
• [文献書誌] Baba, T.et al.: "Genome and virulence determinants of high virulence community-acquired MRSA"Lancet.. 359. 1819-1827 (2002)
• [文献書誌] van der Zwet W.C.et al.: "Nosocomial spread of a Staphylococcus capitis strain with hetero-resistance to vancmycin in a neonatal intensive care unit"J.Clin.Microbiol. 40. 2520-2525 (2002)
• [文献書誌] Ma X X.et al.: "A novel type of staphylococcal cassette chromsome mec (SCCmec) identified in community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains"Antimicrob.Agents.Chemother. 46. 1147-1152 (2002)
• [文献書誌] Okuma K.et al.: "Dissemination of New MRSA Clones in the Community"J.Clin.Microbiol. 40. 4289-4294 (2002)
• [文献書誌] Daum, R.S.et al.: "A novel methicillin-resistance cassette in community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates of diverse genetic"J Infect Dis.. 186. 1344-1347 (2002)
• [文献書誌] Hiramatsu, K.et al.: "New trends in Staphylococcus aureus infections : glycopeptide resistance in hospital and methicillin resistance in community"Current Opinion in Infections Diseases. 15. 407-413 (2002)
• [文献書誌] Kuroda, M.et al.: "Genome sequencing and annotation : an overview in Johnson, A.,and Woodford, N., et.,Genomics, Proteomics and Clinical Bacteriology"Humana Press.(in press).
• [文献書誌] Hiramatsu, K.et al.: "Application of Genomic Information to the Diagnosis, Management and Control of Bacterial Infections : The Staphylococcus aureus model"ASM press(in press).