Ewing肉腫がん遺伝子・EWSの非融合型潜在性遺伝子機能の解析

• 研究課題/領域番号: 14026007
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 深水 昭吉 筑波大学, 応用生物化学系, 教授 (60199172)
• 研究期間 (年度): 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2002年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
• キーワード: EWS / Ewing肉腫 / 融合遺伝子 / 転写制御因子 / 核内受容体 / HNF-4 / フォークヘッド転写因子 / CBP / p300

研究概要

EWSは,Ewing肉腫でみられる染色体相互転座t(11;22)において転座する遺伝子として見出されました(Nature 359,162-165,1992).その後も多数の固形腫瘍や神経芽種で,EWSがFli1,ATFやWT1などの転写因子と融合遺伝子を形成していることが報告されています.EWSはほぼ全身性に発現しており,656アミノ酸から構成されています.そのC-末端半分側にはRGGボックス,RNA認識モチーフやZincフィンガーモチーフを有していますが,EWS本来の機能的役割は不明です.そこで本研究は,非融合型潜在性がん遺伝子EWSの生理機能を解明することを目的とした.
申請者は,転写制御の分子間ネットワークの中核的存在であるCBP/P300の相互作用因子の同定を行い,β-カテニン,核内受容体やフォークヘッド型転写因子などとの複合体形成の細胞生理作用を研究している過程で,EWSとの結合活性を見出しました.EWSが転写制御にかかわる可能性が初めて示され,転写調節の側面から非融合型機能を解析するのが特色です.
申請者は,EWSの共役因子としての作用を予測し,転写共役複合体のターゲットが標的転写因子であるという仮説を提唱しました.この仮説の検証から,核内受容体が標的となり,その中でも肝臓に特異的に発現する遺伝子の転写を制御する核内受容体・HNF-4が選択的に転写が活性化されことが分かりました.転写調節の側面から非融合型EWSの転写選択性が明らかになれば,EWSの特定細胞における選択的がん化機構が理解されると期待できます.生物学的観点,医学的側面からも,治療の応用への大きなヒントとなる意義を持つと考えます.

研究成果

• [文献書誌] Hatta, M: "Regulation of alkaline phosphatase promoter activity by forkhead transcription factor FKHR"Int.J.Mol.Med.. 9. 147-152 (2002)
• [文献書誌] Kawabata, H.: "Possible role of transcriptional coactivator P/CAF and nuclear acetylation in calcium-induced keratinocyte differentiation"J.Biol.Chem.. 277. 8099-8105 (2002)
• [文献書誌] Saitoh, M.: "The presence of both the amino-and carboxyl-terminal domains in the AR is essential for the completion of a transcriptionally active form with coactivators and intranuclear compartmentalization common to the steroid hormone receptors : a three-dimensional imaging study"Mol Endocrinol.. 16. 694-706 (2002)
• [文献書誌] Takahashi, Y.: "Characterization and idetification of promoter elements in the mouse COX17 gene"Biochim.Biophys.Acta. 1574. 359-364 (2002)
• [文献書誌] Nakazawa, M.: "TNF α induces acetylation of p53 but attenuates its transcriptional activation in rheumatoid synoviocytes"Int.J.Mol.Med.. 10. 269-275 (2002)
• [文献書誌] Kang, N.: "Reduced hypertension-induced end-organ damage in mice lacking cardiac and renal angiotensinogen synthesis"J.Mol.Med.. 80. 359-366 (2002)
• [文献書誌] Li Y., Kishimoto I: "Guanylyl cyclase-A inhibits angiotensin II type 1A receptor-mediated cardiac remodeling, an endogenous protective mechanism in the heart"Circukation. 106. 1722-1728 (2002)
• [文献書誌] Sano M.: "Novel method for selection of tRNA-driven ribozymes with enhanced stability in mammalian cells"J.Biol.Chem.. 12. 341-352 (2002)
• [文献書誌] Kunori, Y.: "Rodent α-chymases are elastase-like proteases"Eur.J.Biochem.. 269. 5921-5930 (2002)
• [文献書誌] Araya N.: "Cooperative interaction of EWS with CREB-binding protein selective activates hepatocyte nuclear factor 4-mediated transcription"J.Biol.Chem.. 278. 5427-5432 (2002)